前言

趨化因子是一大類協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)内吇�性�?xì)胞因子,每個(gè)免疫細(xì)胞亞群都有不同的趨化因子受體表達(dá)模式,這使得它們對(duì)趨化因子有不同的反應(yīng),并根據(jù)每個(gè)環(huán)境的特殊需要遷移。在癌癥中,它們?cè)诿庖呒?xì)胞遷移到腫瘤中的模式中起著關(guān)鍵作用,從而形成腫瘤微環(huán)境的免疫特征。

此外,趨化因子還參與多種癌癥發(fā)展過(guò)程,如血管生成、轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞增殖、干性和侵襲性,是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵決定因素,對(duì)患者預(yù)后和治療反應(yīng)有很大影響。由于它們?cè)诎┘?xì)胞和免疫浸潤(rùn)細(xì)胞中重要的調(diào)節(jié)功能,使得趨化因子配體及其受體成為非常強(qiáng)大的治療靶點(diǎn)。

目前,臨床已批準(zhǔn)的靶向趨化因子的藥物包括:抗CCR4抗體(Mogamulizumab)和CXCR4拮抗劑(Plerixafor,AMD3100),用于血液惡性腫瘤。此外,還有更多的針對(duì)不同趨化因子受體-配體軸作為癌癥治療策略的多種努力,這些治療策略目前已表現(xiàn)出巨大的潛力,正處于臨床開發(fā)中。

CCR1

CCR1在幾種類型的癌癥中過(guò)表達(dá),并與免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。以CCR1為靶點(diǎn)的大多數(shù)治療益處來(lái)源于減少M(fèi)DSC浸潤(rùn),最終抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。選擇性CCR1拮抗劑CCX721能夠通過(guò)阻斷破骨細(xì)胞減少多發(fā)性骨髓瘤(MM)骨病小鼠模型中的腫瘤負(fù)擔(dān)和溶骨性病變。

另一項(xiàng)研究報(bào)告稱,使用受體拮抗劑BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓樣細(xì)胞的募集,減少轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌,顯著延長(zhǎng)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移小鼠的生存期。CCR1拮抗劑CCX9588與抗PD-L1抗體的組合已被證明是一種很有前途的治療方法,因?yàn)樗�通過(guò)抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。最近,在卵巢癌的小鼠模型中,小分子CCR1抑制劑UCB35625也能夠減少細(xì)胞向大網(wǎng)膜的遷移,而大網(wǎng)膜是此類癌癥的優(yōu)先轉(zhuǎn)移部位。總的來(lái)說(shuō),這些結(jié)果表明,以CCR1為靶點(diǎn)是一種可行的治療策略,可以限制轉(zhuǎn)移并延緩疾病進(jìn)展。

CCR2,CCL2

已證明CCL2/CCR2軸能夠?qū)⒚庖咭种萍?xì)胞(如MDSC和促進(jìn)轉(zhuǎn)移的單核細(xì)胞)招募到TME中,阻斷CCL2/CCR2軸已在幾種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制劑對(duì)胰腺癌的治療,使用口服CCR2抑制劑PF-04136309,通過(guò)在體內(nèi)小鼠模型中抑制CCR2信號(hào)來(lái)靶向TAM,可提高化療療效、阻斷轉(zhuǎn)移和增加抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的Ib/II期試驗(yàn)(NCT02732938)中,該分子與Abraxane(nab紫杉醇)和吉西他濱聯(lián)合使用獲得了良好的結(jié)果。

另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了CCR2抑制劑與常規(guī)化療方案FOLFIRINOX(FX)聯(lián)合應(yīng)用于邊緣可切除或局部晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者,證實(shí)了該療法的安全性和耐受性。值得注意的是,使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫療法的治療效果。另一項(xiàng)評(píng)估CCR2拮抗劑RDC018對(duì)肝細(xì)胞癌的臨床前研究顯示,其抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,減少了術(shù)后復(fù)發(fā),延長(zhǎng)了生存期。

CCL2是受體CCR2的主要配體,阻斷CCL2通過(guò)增強(qiáng)放療的效果和預(yù)防轉(zhuǎn)移在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。然而,抗CCL2的單抗carlumab(CNTO 888)在實(shí)體瘤(NCT00992186)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌(NCT00537368)的1期和2期臨床試驗(yàn)中,由于其無(wú)法降低CCL2血清水平,未能證明臨床益處。

CCR4

CCR4除了是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要趨化因子受體,還在幾種T細(xì)胞惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)�？笴CR4抗體Mogamulizumab最初用于治療難治性霍奇金淋巴瘤,目前在日本用于治療復(fù)發(fā)性成人T細(xì)胞白血病,并在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的III期臨床試驗(yàn)中成功提高了無(wú)進(jìn)展生存率和生活質(zhì)量。

Mogamulizumab是一種人源化單克隆抗體,具有一個(gè)去巖藻糖基化的Fc區(qū)域,以增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合,能夠通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)誘導(dǎo)惡性T細(xì)胞消除。

兩項(xiàng)獨(dú)立臨床試驗(yàn)表明,Mogamulizumab可單獨(dú)或與抗PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合安全用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。目前,還有一些其他的CCR4療法正在開發(fā)中,包括抗CCR4 CAR-T細(xì)胞,已證明其對(duì)幾種T細(xì)胞惡性腫瘤有效,以及小分子CCR4拮抗劑,能夠通過(guò)防止Treg誘導(dǎo)提高抗癌疫苗的效力。

CCR5

抗CCR5的人源化單克隆抗體leronlimab和小分子CCR5抑制劑maraviroc和vicriviroc在幾種惡性腫瘤中均顯示出有希望的結(jié)果。這三種藥物均能阻斷免疫缺陷小鼠體內(nèi)人乳腺癌異種移植物的轉(zhuǎn)移,并能增強(qiáng)DNA損傷化療藥物對(duì)細(xì)胞的殺傷作用。Maraviroc和vicriviroc還能夠在前列腺癌小鼠模型中減少全身、骨骼和大腦中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移,而Maraviroc在結(jié)直腸癌模型中限制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的聚集,導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少。

此外,maraviroc在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(MARACON)中顯示了有希望的結(jié)果,該試驗(yàn)降低了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療無(wú)效的結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),而另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別評(píng)估了Pembrolizumab與maraviroc或Vicriviroc對(duì)難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌的聯(lián)合抑制作用,結(jié)果顯示,延長(zhǎng)了疾病穩(wěn)定時(shí)間,生存率高于預(yù)期。目前正在對(duì)CCR5+轉(zhuǎn)移性癌癥患者進(jìn)行其他臨床試驗(yàn),以評(píng)估CCR5拮抗劑與其它藥物的組合。

CCR7

CCR7中和療法在許多臨床前模型中顯示了有希望的結(jié)果。在前列腺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌模型中,通過(guò)siRNA或miRNA沉默CCR7基因表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和腫瘤生長(zhǎng)減少�？笴CR7單克隆抗體在T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病異種移植小鼠模型中顯示出誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,并減少或避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的能力,而單鏈抗CCR7抗體在體外模型中成功阻止T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞通過(guò)血腦屏障。

CXCR2

CXCR2–CXCLs軸是一個(gè)重要的趨化因子,CXCR2–CXCLs軸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制很多,但最顯著的是與中性粒細(xì)胞募集到TME和促進(jìn)血管生成有關(guān)。

CXCR2的中和在各種臨床前癌癥模型中顯示出了有希望的結(jié)果,通常作為聯(lián)合治療的一部分來(lái)規(guī)避化療耐藥性。在黑色素瘤模型中,CXCR2抑制劑Navarixin與MAPK抑制具有協(xié)同作用,而抑制劑SB225002改善了卵巢腫瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治療。CXCR1和CXCR2抑制劑Reparixin與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí),也能夠改善胃癌模型中的腫瘤細(xì)胞凋亡并減少腫瘤體積。AZ13381758是一種CXCR2的小分子抑制劑,與吉西他濱聯(lián)合使用時(shí),能夠減少胰腺導(dǎo)管腺癌模型的轉(zhuǎn)移并顯著延長(zhǎng)壽命。

目前,七種CXCR2抑制劑正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究,其中四種用于治療轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。其中包括用于治療前列腺癌(2期)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(1b/2期)和胰腺導(dǎo)管癌(1b/2期)的AZD5069/AZD9150;Reparixin用于治療乳腺癌(2期);Navarixin用于治療前列腺癌和非小細(xì)胞癌(2期);SX-682用于治療III期和IV期黑色素瘤(1期)。

CXCR4

鑒于CXCR4與多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散具有無(wú)可爭(zhēng)議的臨床相關(guān)性,在過(guò)去十年中,已經(jīng)開發(fā)出許多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗劑。

CXCR4拮抗劑,如AMD3100和AMD3465,通過(guò)介導(dǎo)來(lái)自骨髓環(huán)境的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn),增強(qiáng)了傳統(tǒng)療法的臨床療效。復(fù)發(fā)性AML患者的I/II期研究(NCT00512252)提供的數(shù)據(jù)顯示,CXCR4/CXCL12軸阻斷的體內(nèi)療效與令人鼓舞的緩解率之間的相關(guān)性。

人源化CXCR4抗體PF-06747143在包括NHL、AML和MM在內(nèi)的多種血液腫瘤模型中顯示出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中進(jìn)行了一項(xiàng)I期試驗(yàn)(NCT02954653),評(píng)估其安全性和耐受性,但由于主辦方的原因,該試驗(yàn)不幸終止。最近,另一種抗CXCR4抗體ulocuplumab(BMS-936564)的Ib/II期試驗(yàn)(NCT01359657)證實(shí),阻斷CXCR4–CXCL12軸是安全的,并且與來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性骨髓瘤患者具有較高的應(yīng)答率。

CXCR4抑制劑在實(shí)體瘤中也被證明具有重要的抗癌潛力。目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估CXCR4拮抗劑對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床益處。一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)(NCT01977677)研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治療后的副作用和最佳劑量,結(jié)果顯示,plerixafor未觀察到劑量限制性毒性,并且似乎在RT后抑制CXCL4介導(dǎo)的血管生成,增強(qiáng)了放射治療的效果。

除腦腫瘤外,AMD3465還能夠預(yù)防體內(nèi)乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而新型環(huán)肽CXCR4拮抗劑LY2510924在各種實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性。LY2510924在一期試驗(yàn)(NCT02737072)中進(jìn)行試驗(yàn),耐受性良好。對(duì)于HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,CXCR4拮抗劑balixafortide作為單一療法以及與其他藥物聯(lián)合使用的I期試驗(yàn)(NCT01837095)取得了有希望的初步結(jié)果。

值得注意的是,CXCR4抑制也被證明能促進(jìn)強(qiáng)烈的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。卵巢癌臨床前模型中的CXCR4阻斷能顯著增加T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng),使AMD3100治療的小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)。BPRCX807是一種選擇性和有效的CXCR4拮抗劑,最近在肝細(xì)胞癌小鼠模型的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中顯示了良好的效果。

小結(jié)

趨化因子受體及其配體之間存在非常復(fù)雜的相互作用,為了引入新一代基于趨化因子調(diào)節(jié)的免疫腫瘤治療策略,迫切需要深入了解腫瘤微環(huán)境生物學(xué)以及更好的預(yù)測(cè)性臨床模型。

盡管面臨挑戰(zhàn),大量針對(duì)不同趨化因子信號(hào)通路的趨化因子受體抑制劑目前正在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估,并且與常規(guī)化療或免疫檢查點(diǎn)療法結(jié)合使用時(shí),顯示出有希望的結(jié)果。因此,可以預(yù)測(cè),在不久的將來(lái),趨化因子受體抑制劑將用于調(diào)節(jié)TME的組成并優(yōu)化患者的免疫反應(yīng),為腫瘤患者帶來(lái)希望。

參考文獻(xiàn):

1．Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy． Int J Mol Sci． 2021 Sep; 22(18): 9804．