一種將Omega －3脂肪酸輸送到大腦的分子可能會(huì)為向大腦輸送神經(jīng)治療藥物打開大門。

加州新聞時(shí)報(bào)6月16日消息

“我們已經(jīng)成功獲得了一種為Omega－3脂肪酸進(jìn)入大腦提供通道的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)。在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，我們可以看到Omega －3脂肪酸是如何與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的。這一信息可能有助于設(shè)計(jì)出模仿Omega－3脂肪酸的藥物來(lái)劫持這個(gè)系統(tǒng)并進(jìn)入大腦，”哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院（Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons）曼西亞實(shí)驗(yàn)室西蒙斯學(xué)會(huì)研究員Rosemary J． Cater博士說(shuō)。該研究于 6 月 16 日在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2021年6月16日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：42．779）雜志上

治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是讓藥物穿過(guò)血腦屏障。血腦屏障是一層排列在大腦血管上的緊密排列的細(xì)胞，它極大地阻止毒素、病原體和一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入大腦。不幸的是，這一層也阻斷了許多本來(lái)有望治療神經(jīng)疾病的藥物。

Omega－3脂肪酸等必需營(yíng)養(yǎng)素需要專用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以專門識(shí)別它們并讓它們穿過(guò)這一屏障�！斑\(yùn)送者就像俱樂(lè)部的保鏢，只讓有邀請(qǐng)或后臺(tái)通行證的分子進(jìn)來(lái)，”Cater說(shuō)。

讓Omega－3脂肪酸進(jìn)入的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白——或稱保鏢——被稱為MFSD2A，是Cater研究的重點(diǎn)。“了解 MFSD2A 是什么樣子以及它如何將Omega－3脂肪酸拉過(guò)血腦屏障，可能會(huì)為我們提供設(shè)計(jì)藥物所需的信息，這些藥物可以欺騙這個(gè)保鏢并獲得進(jìn)入的通行證�！�

為了可視化 MFSD2A，Cater 使用了一種稱為單粒子低溫電子顯微鏡的技術(shù)（single－particle cryo－electron microscopy）。

“這項(xiàng)技術(shù)的美妙之處在于，我們能夠看到轉(zhuǎn)運(yùn)體的形狀，細(xì)節(jié)可精確到十億分之一米，”該研究的共同負(fù)責(zé)人、生理學(xué)和細(xì)胞生物物理學(xué)副教授、哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院，膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能方面的專家Filippo Mancia 博士說(shuō)， “這些信息對(duì)于了解轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何在分子水平上發(fā)揮作用至關(guān)重要�！�

對(duì)于冷凍電鏡分析，蛋白質(zhì)分子在電子顯微鏡下懸浮在薄冰層中。強(qiáng)大的相機(jī)從無(wú)數(shù)角度拍攝數(shù)百萬(wàn)張蛋白質(zhì)照片，然后將這些照片拼湊在一起以構(gòu)建3D圖形。

研究人員可以在這張圖中建立蛋白質(zhì)的3D模型，將每個(gè)原子放在適當(dāng)?shù)奈恢��！斑@讓我想起了拼圖游戲，” Mancia解釋道。近年來(lái)，這項(xiàng)技術(shù)在生物分子可視化方面變得非常強(qiáng)大，這部分歸功于哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)教授Joachim Frank博士，他因開發(fā)低溫電子顯微鏡數(shù)據(jù)分析算法而獲得2017年的諾貝爾獎(jiǎng)。

“我們的結(jié)構(gòu)表明 MFSD2A 具有碗狀形狀，并且Omega－3脂肪酸結(jié)合到這個(gè)碗的特定一側(cè)，”Cater 解釋說(shuō)， “碗是倒置的，面向細(xì)胞內(nèi)部，但這只是蛋白質(zhì)的單個(gè)3D快照，在現(xiàn)實(shí)生活中必須移動(dòng)以運(yùn)輸Omega－3脂肪酸。要準(zhǔn)確了解它是如何工作的，我們需要多個(gè)不同的快照，或者更好的是，一部關(guān)于運(yùn)輸車運(yùn)動(dòng)的電影。”

為了了解這些運(yùn)動(dòng)可能是什么樣子，該研究的第二位聯(lián)合負(fù)責(zé)人、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）生理學(xué)和生物物理學(xué)助理教授 George Khelashvili 博士使用蛋白質(zhì)的3D模型作為運(yùn)行計(jì)算模擬的起點(diǎn)。揭示了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何移動(dòng)并調(diào)整其形狀以將 Omega－3脂肪酸釋放到大腦中。該研究的第三位聯(lián)合負(fù)責(zé)人、新加坡杜克－新加坡國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Duke－NUS Medical School in Singapore）教授、MFSD2A 生物學(xué)先驅(qū) David Silver 博士與他的團(tuán)隊(duì)一起測(cè)試并確認(rèn)了從結(jié)構(gòu)和計(jì)算模擬得出的關(guān)于 MFSD2A 工作原理的假設(shè)確定蛋白質(zhì)中重要的特定部分。

該團(tuán)隊(duì)還包括來(lái)自紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心、芝加哥大學(xué)和亞利桑那大學(xué)的研究人員，他們都利用他們的特殊技能使這個(gè)項(xiàng)目成為可能。

該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在研究轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何首先從血液中識(shí)別出Omega－3脂肪酸�！暗�我們的研究已經(jīng)讓我們深入了解 MFSD2A 如何將Omega－3脂肪酸運(yùn)送到大腦，我們真的很高興看到我們的結(jié)果會(huì)導(dǎo)致什么，”Cater說(shuō)。

參考文獻(xiàn)

Source：Columbia University Irving Medical Center

Omega－3s may hold key to unlocking blood－brain barrier

Reference：

Cater， R．J．， Chua， G．L．， Erramilli， S．K． et al． Structural basis of omega－3 fatty acid transport across the blood–brain barrier． Nature （2021）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－021－03650－9

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