大腦中β-淀粉樣蛋白的異常沉積與阿爾茨海默病有關(guān),德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法可以阻止斑塊的形成并促進(jìn)其降解。

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心1月7日消息

一種叫做甲狀腺素運(yùn)載蛋白的蛋白質(zhì)可以防止與阿爾茨海默病有關(guān)的毒性蛋白質(zhì)聚集的形成。這項(xiàng)最近發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》(Journal of Biological Chemistry)上的研究可能會為這種腦部破壞疾病帶來新的治療方法。目前,這種疾病還沒有真正有效的治療方法,也無法治愈。

研究于2020年10月9日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影響因子:4．238)上

研究人員早就知道淀粉樣蛋白的粘性斑塊是阿爾茨海默病的標(biāo)志,并且對腦細(xì)胞有毒。早在20世紀(jì)90年代中期,在這些斑塊中也發(fā)現(xiàn)了其他蛋白質(zhì)。

其中一種叫做甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin,TTR)的蛋白質(zhì)似乎起著保護(hù)作用,Lorena Saelices博士解釋道,她是UTSW的阿爾茨海默病和神經(jīng)退行性疾病中心的生物物理學(xué)助理教授,該中心隸屬于彼得·奧唐納腦研究所(Peter O’Donnell Jr． Brain Institute)。當(dāng)患有阿爾茨海默病的小鼠模型基因發(fā)生改變,產(chǎn)生更多的TTR時(shí),它們患上類似阿爾茨海默病的速度就會減慢,同樣,當(dāng)它們產(chǎn)生的TTR更少時(shí),它們的癥狀發(fā)展得更快。

Saelices補(bǔ)充說,在健康人和動物身上,TTR有助于將甲狀腺激素和維生素A衍生物視黃醇運(yùn)送到身體所需的地方。為了完成這項(xiàng)工作,TTR形成一種四聚體——一種類似于由四個(gè)相同的小葉組成的三葉草的形狀。然而,當(dāng)它分裂成稱為單體的分子時(shí),這些單獨(dú)的碎片就像淀粉樣蛋白一樣,形成粘性纖維,在心臟和神經(jīng)中聚集成有毒的團(tuán)塊,從而導(dǎo)致罕見的疾病淀粉樣變性。在這種情況下,淀粉樣蛋白在器官中堆積并干擾它們的功能。

Saelices想知道TTR在預(yù)防和導(dǎo)致淀粉樣蛋白相關(guān)疾病方面的不同作用之間是否存在聯(lián)系。“TTR具有如此相反的功能,這似乎是一種巧合,”她說,“這怎么可能既有保護(hù)作用又有危害呢?”

為了探索這個(gè)問題,她和她的同事開發(fā)了9種不同的TTR變體,它們具有不同的傾向,可以分離成聚合的單體,形成粘性纖維。一些做得很快,而另一些則很慢。還有一些則非常穩(wěn)定,根本不會分解成單體。

當(dāng)研究人員將這些TTR變體與β-淀粉樣蛋白混合,并將它們置于神經(jīng)元細(xì)胞上時(shí),他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白的毒性存在明顯差異。分離成單體并迅速聚合成原纖維的變體對淀粉樣蛋白提供了一定的保護(hù),但這種保護(hù)是短暫的。那些分離成單體但需要更長的時(shí)間聚合的聚合物提供了更長的保護(hù)。而那些從未分離成單體的變體根本無法保護(hù)自己免受淀粉樣蛋白的傷害。

Saelices和她的同事懷疑部分TTR與淀粉樣蛋白結(jié)合,阻止淀粉樣蛋白自身聚集。然而,當(dāng)TTR以四聚體形式存在時(shí),它的重要部分似乎是隱藏的。果不其然,計(jì)算研究表明,當(dāng)葉狀細(xì)胞結(jié)合時(shí),隱藏的蛋白質(zhì)片段可以粘附到淀粉樣蛋白上。然而,這一碎片往往會自己粘在一起,迅速形成團(tuán)塊。在用化學(xué)標(biāo)記來阻止自結(jié)合后,研究人員創(chuàng)造出了可以防止溶液中有毒淀粉樣蛋白團(tuán)塊形成的肽,甚至可以分解已形成的淀粉樣蛋白斑塊。修飾后的TTR肽與淀粉樣蛋白的相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)化成一種叫做無定形聚集物(amorphous aggregates)的形式,這種形式很容易被酶分解。此外,修飾肽可以防止淀粉樣蛋白的“播散”,即從阿爾茨海默病患者中提取的β-淀粉樣蛋白原纖維可以模板化形成新的原纖維。

Saelices和她的同事們目前正在小鼠模型上測試這種修飾過的TTR肽是否能夠阻止或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。她說,如果他們成功了,這個(gè)蛋白質(zhì)片段可能會成為治療這種頑疾的新療法的基礎(chǔ)。

“通過解開TTR的雙重角色之謎,”她說,“我們或許能為阿爾茨海默病患者帶來希望�！�

參考文獻(xiàn)

Source:UT Southwestern Medical Center

Protein that can be toxic in the heart and nerves may help prevent Alzheimer’s

Reference:

Cao Q, Anderson DH, Liang WY, Chou J, Saelices L． The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin． Journal of Biological Chemistry． 2020;295(41):14015-14024． doi:10．1074/jbc．RA120．013440．

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