今天跟大家分享的是2020年發(fā)表在Nat．Commun ．（IF：12．121）雜志上的一篇文章Combined burden and functional impact tests for cancer driver discovery using DriverPower．在文章中作者描述了一種新的高靈敏度算法DriverPower，用于在全基因組和外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)中識(shí)別區(qū)分癌癥的驅(qū)動(dòng)和乘客突變。

Combined burden and functional impact tests for cancer driver discovery using DriverPower

使用DriverPower識(shí)別癌癥driver基因的綜合負(fù)荷和功能影響測(cè)試

（分享者：科研菌－碎碎冰）

一．研究背景

與癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因被稱為“驅(qū)動(dòng)基因（driver基因）”，這種基因決定了癌癥的走向：當(dāng)driver基因發(fā)生突變后，癌細(xì)胞就會(huì)活躍起來(lái)。driver基因突變占腫瘤中體細(xì)胞變異比例少，而且在大多數(shù)癌癥中，腫瘤內(nèi)和腫瘤間存在明顯的異質(zhì)性，背景突變率（BMR）都可能存在數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí)的差異。此外，大規(guī)模癌癥全基因組測(cè)序WGS的出現(xiàn)為人們探索driver基因在非編碼區(qū)中的作用成為可能。但由于突變對(duì)基因組非編碼區(qū)的影響人們了解甚少，所以也有不小的挑戰(zhàn)。大多數(shù)最新技術(shù)通過(guò)突變負(fù)荷測(cè)試（通過(guò)將基因組區(qū)域中觀察到的突變率與BMR預(yù)期的突變率進(jìn)行比較）或功能影響測(cè)試來(lái)檢測(cè)陽(yáng)性選擇信號(hào)，從而識(shí)別driver基因。由此作者團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)DriverPower算法——使用突變負(fù)荷和功能影響評(píng)分來(lái)識(shí)別編碼和非編碼癌癥driver基因。

二．分析流程

三．結(jié)果解讀

1．建立BMR模型

作者首先從PCAWG項(xiàng)目獲得WGS體細(xì)胞變異數(shù)據(jù)。在所有腫瘤隊(duì)列中，作者觀察到在組織，供體以及基因座水平上的突變率存在很大差異。driver基因突變檢測(cè)的精確性需要準(zhǔn)確估計(jì)整個(gè)腫瘤基因組中的BMR（背景突變率），此外還需要考慮到腫瘤類型、供體和基因組區(qū)域之間的廣泛差異（圖S1）。DriverPower通過(guò)使用與局部BMR共同變化的基因組特征，來(lái)建立BMR模型從而解決這個(gè)問(wèn)題。

圖S1．隊(duì)列和供體水平的異質(zhì)性

背景知識(shí)：

目前通過(guò)體細(xì)胞突變識(shí)別癌癥driver基因的分析方法主要有兩種：①背景突變率（BMR）法和②背景突變比例度量法。背景突變率方法的思想是，評(píng)估一個(gè)基因在癌癥樣本中是否含有比預(yù)期更多的體細(xì)胞突變。基于比率測(cè)量的方法是通過(guò)考察一個(gè)基因中不同種類體細(xì)胞突變數(shù)的比例來(lái)探測(cè)癌癥driver基因。

作者研究了兩種基于基因組特征的BMR建模算法。第一個(gè)算法是首先先使用隨機(jī)lasso，然后是運(yùn)用二項(xiàng)式廣義線性模型（GLM），第二種算法則是基于梯度提升機(jī)（GBM，一種非線性且非參數(shù)的樹(shù)集成算法）的算法。為了評(píng)估這兩種BMR建模算法，通過(guò)隨機(jī)采樣基因組坐標(biāo)，制作了不重疊的1兆堿基對(duì)（Mbp）常染色體元件（n ＝ 2521）和訓(xùn)練基因組元件（n ＝ 867，266）。然后使用五重交叉驗(yàn)證（cross validation，CV）來(lái)預(yù)測(cè)每個(gè)元件的突變數(shù)。