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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

雌激素信號傳導(dǎo)在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中是至關(guān)重要的。雌激素的生物學(xué)作用主要是通過雌激素受體ERα和ERβ來介導(dǎo)的，它們由不同功能結(jié)構(gòu)域組成，以配體依賴的方式在細胞核中發(fā)揮作用。目前已經(jīng)報道了幾種源自ESR1基因mRNA剪接的ERα變體，其中，ERα－36的轉(zhuǎn)錄是由位于ESR1基因的第一個內(nèi)含子中先前未鑒定的啟動子來啟動的，ERα－36主要位于質(zhì)膜和細胞質(zhì)內(nèi)，介導(dǎo)ERK通路的激活。

關(guān)于ERs的雌激素信號傳導(dǎo)的分子機制已有廣泛的研究。除了文獻記載的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)效應(yīng)（基因組信號傳導(dǎo)）外，雌激素還可以激活細胞核外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)（即非基因組信號傳導(dǎo)）。在此過程中，ERα直接與各種蛋白激酶相互作用，形成蛋白復(fù)合物，如 ERα／Src／PI3K復(fù)合物。最近，我們發(fā)現(xiàn)ERα／Src／PI3K復(fù)合物在侵襲性乳腺腫瘤中會被激活并可作為新型治療靶標而用于藥物研發(fā)。雖然目前對于ERα／Src ／PI3K信號傳導(dǎo)途徑已比較明確，但是對于涉及ERα－36的確切分子相互作用卻依然知之甚少。實際上，ERα－36可通過PKC信號通路激活ERK1／2，導(dǎo)致Cyclin D1／CDK4的表達增加，調(diào)節(jié)細胞的周期進展。此外，ERα－36信號通路還有助于癌細胞的潛在性侵襲和轉(zhuǎn)移，而且其在ERα陰性乳腺癌細胞系和ERα陰性腫瘤樣品中也均有表達。

2017年，法國里昂第一大學(xué)S Omarjee等人在《Oncogene》（IF＝6．854， 醫(yī)學(xué)一區(qū)）發(fā)表了題為“The molecular mechanisms underlying the ERα－36－mediated signaling in breast cancer”的文章，在ERα陰性細胞系中研究確定了一種新的涉及到ERα－36 ／ Src ／ ERK和PXN（樁蛋白）的雌激素信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可通過調(diào)節(jié)Cyclin D1的表達來影響細胞增殖。在用雌激素治療的乳腺癌患者衍生的異種移植物（PDX）模型中也觀測到了該信號傳導(dǎo)途徑，證實了該信號傳導(dǎo)途徑在乳腺癌中的重要性。

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所用到的主要方法

METHODS

1．Western Blot

2．免疫熒光技術(shù)

3．免疫組化技術(shù)

4．人源腫瘤異種移植模型（PDX）

5鄰近連接測定（PLA）

6．GST pull down

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文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

雌激素介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)改變是乳腺癌的重要發(fā)病機制。本文研究發(fā)現(xiàn)：雌激素受體剪接變異體ERα－36的信號調(diào)節(jié)與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)。結(jié)合體外和體內(nèi)的方法，本文在ERα陰性細胞系和人源腫瘤異體移植模型中確定了新的雌激素信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的逐級傳導(dǎo)過程。在雌激素處理后，ERα－36會在質(zhì)膜水平迅速與Src結(jié)合，并啟動MEK1／ERK活化、樁蛋白S126磷酸化等下游級聯(lián)反應(yīng)，進而引發(fā)Cyclin D1的高表達。值得注意的是，ERα－36與ERK2的直接結(jié)合阻止了MKP3對ERα－36進行去磷酸化，從而增強了下游信號傳導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)提高了我們對非基因組雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的理解，并開辟了ERα－36陽性患者中針對Src或MEK的個性化治療方法的新途徑。

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