近日，Dragonfly Therapeutics公司與默沙東（MSD）公司達成了協議，將投入6．95億美元來支持TriNKET研發(fā)的實體瘤癌癥免疫療法進行開發(fā)和市場推廣。

TriNKET（Tri－specific NK cell Engagement Therapies）是Dragonfly公司獨有的技術平臺，該技術可以通過對自然殺傷（NK）細胞的控制和調節(jié)，來增強腫瘤免疫療法的適用范圍與療效。

伴隨著這次協議，改造免疫細胞以治療癌癥的NK細胞療法再次進入大眾視野。

NK細胞療法治療癌癥的原理

人體免疫防線的建立，一般都需要致敏原預先致敏，機體采能夠根據變化建立相應的防御機制來抵御下一次的致敏原入侵。而NK細胞則是一種不需要抗原預先致敏的先天免疫因子，它能夠運用自身的“細胞毒性”來快速地對抗癌癥或其他病毒細胞。當NK細胞在遇到明顯高于正常濃度的白細胞抗原（HLA）情況下，能夠自我調節(jié)細胞毒性，這也是癌癥免疫療法中的理想情況。大多數NK細胞存在于肝臟、脾臟、外周血和骨髓中，淋巴結中相對較少。

當人體內產生大量腫瘤細胞時，HLA類蛋白會向NK細胞傳遞抑制信號，阻斷NK細胞的毒性表達過程，最終導致NK細胞無法參與到抵御癌細胞的過程中來。而NK細胞療法就是指通過控制細胞表面的信號傳導，組織抑制信號的輸出，使NK細胞激活其細胞毒性，進而直接殺死腫瘤細胞。NK細胞可以通過分泌含穿孔素和顆粒酶，表達TNF家族因子來殺死腫瘤細胞，比如FasL和腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL），兩者通過各自受體的相互作用誘導腫瘤凋亡。此外，依賴抗體的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）是通過與Fc受體CD16來調節(jié)的，這可以觸發(fā)NK細胞脫粒以對抗膜抗體靶細胞。

TriNKET技術對NK細胞療法的改進

NK細胞廣泛地細胞毒性和快速地殺傷力使其可以被應用在腫瘤的過繼治療中，NK細胞可以通過通過其細胞毒性對抗多種惡性腫瘤，包括白血病，多發(fā)性骨髓瘤以及神經母細胞瘤，胃癌，結腸癌等一些固體腫瘤。然而，并不是所有的腫瘤面對NK細胞都能得到滿意的治療效果，它們自有其抵御機制。比如說一些白血病或者淋巴瘤細胞能夠通過維持HLA蛋白的高表達，來避免自己被NK細胞攻擊。

針對這種現象，Dragonfly公司的TriNKET技術可以直接連接NK細胞與腫瘤細胞表面的蛋白，從而減輕癌細胞對NK細胞的抵御機制，同時激活NK細胞的活性，使其直接攻擊腫瘤細胞或者是讓NK細胞協助T細胞和B細胞進行抗癌免疫反應。

NK細胞療法目前面臨的問題

目前NK細胞療法所面臨的主要問題是因為它遷移和滲透腫瘤的能力還不確定，這和NK細胞在體內的持續(xù)性時間有限有一定的關系，持續(xù)時間較短，雖然保證了它的安全性，但同時也限制了它的療效。此外，對NK細胞的基因改良技術還未完全成熟。

然而，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，有關病毒性傳導和電穿孔的技術的提升，又為NK細胞的基因修飾提供了新的思路。目前最大的挑戰(zhàn)應該是很難找到合適的免疫靶抗原。理想的免疫靶抗原應該是能被所用腫瘤細胞表達的而正常組織不表達或極少表達的，這樣才會使其僅僅針對于腫瘤細胞發(fā)生作用。

NK細胞療法未來主要的發(fā)展方向

為來NK細胞的發(fā)展將主要集中于提高腫瘤治療的特異性，重點主要在于利用NK細胞固有的能力，針對腫瘤微環(huán)境，抑制或敲除免疫監(jiān)管點。此外，基因編輯技術將會被引入到過繼治療中來，如CRISPR／Cas9和轉錄激活因子樣效應核酸酶（TALEN），也將被用于在NK細胞的改造中。

盡管現在還存在許多問題， 但NK細胞有望成為一種新的治療難治性惡性腫瘤的細胞免疫療法。值得注意的是，NK細胞可以產生一個現成的產品，可作為治療患者的同一性質產品，消除那些個性化和特定病人治療物的需要。 NK細胞介導的細胞毒性能更通過表達CAR更有效地直接對難治性腫瘤，這可能有助于癌癥治療的新范式的轉變。