RNA速遞

2023-11-11，siRNA藥物開發(fā)龍頭企業(yè)Alnylam在AHA會議上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 Ⅱ期研究的積極數(shù)據(jù)，結(jié)果大獲全勝。2023-9，該公司已宣布Zilebesiran在KARDIA-1 達(dá)到積極頂線結(jié)果。

KARDIA-1第Ⅱ期研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、含安慰劑對照的、多中心全球劑量范圍研究，旨在評估皮下注射的Zilebesiran作為單一療法在輕度至中度高血壓成年人中的療效和安全性。

臨床數(shù)據(jù)顯示，單劑量的Zilebesiran在第3個月通過動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測量的24小時平均收縮壓（SBP）顯示出具有顯著臨床意義的降低。150 mg、300 mg和600 mg劑量分別實(shí)現(xiàn)了14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg的安慰劑校正降低（所有p值均小于0.0001）。

在第6個月，150 mg、300 mg和600 mg劑量的zilebesiran通過ABPM測量的24小時平均SBP安慰劑校正降低分別為11.1 mmHg、14.5 mmHg、和14.2 mmHg（所有p值均小于0.0001）。六個月時，該研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

病患亟需“超級降壓藥”

1998 年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓學(xué)會（ISH）發(fā)布的高血壓治療指南明確了診斷高血壓的標(biāo)準(zhǔn)，即在未使用抗高血壓藥物的情況下，經(jīng)過非同日3 次測量血壓后，收縮壓（SBP）≥140mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90mmHg，考慮為高血壓。高血壓是世界上最常見的心血管疾病之一。

高血壓是一種患者基數(shù)大、并發(fā)癥嚴(yán)重、治療達(dá)標(biāo)率低的慢性大病。

圖1. 高血壓的三大特征

原發(fā)性高血壓與遺傳、年齡、種族、性別、生理情況、精神狀況、生活方式、居住環(huán)境等諸多因素相關(guān)。具體來看，高血壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，血壓的調(diào)節(jié)主要受到心輸出量和外周阻力的影響。

例如，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和鈉攝入過多會導(dǎo)致心輸出量增加，大動脈彈性減弱、僵硬程度增高以及RAAS激活都會增大血管阻力，這些因素都會導(dǎo)致血壓升高。

目前，已上市抗高血壓藥物的作用機(jī)理主要是通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）和內(nèi)皮素系統(tǒng)等對調(diào)節(jié)血壓起重要作用的系統(tǒng)從而發(fā)揮降壓效應(yīng)，使高血壓患者的血壓維持在較為正常的水平。

圖2. 降壓藥按作用機(jī)制分類

其中，RAAS是降壓藥研發(fā)最重要作用機(jī)制。RAAS一種激素級聯(lián)反應(yīng)，可在動脈壓、組織灌注和細(xì)胞外體積的穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮作用。RAAS的失調(diào)在心血管和腎臟疾病的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用。

簡單來說，當(dāng)人體感覺到缺水或缺氧時，腎臟會分泌一種叫做腎素的酶將血管緊張素原（AGT）轉(zhuǎn)化為血管緊張素I（Ang I），然后Ang I在另一種叫做血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)大的血管緊張素II（Ang II）。

Ang II可以通過兩種途徑升高血壓：一是直接收縮小動脈，增加外周阻力；二是刺激腎臟分泌醛固酮，促進(jìn)水鈉重吸收，增加血容量。

圖3. RAAS作用機(jī)制

總的來說，降壓藥經(jīng)過了三個階段的發(fā)展：

20世紀(jì)40年代~20世紀(jì)80年代是抗高血壓藥物初始研發(fā)階段，出現(xiàn)了鈣離子通道阻斷劑（CCB）、β受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，成為治療高血壓的基礎(chǔ)藥物；20世紀(jì)90年代研發(fā)出了血管緊張素II受體拮抗劑，特異性更強(qiáng)、副作用少；21世紀(jì)起來FDA開始批準(zhǔn)復(fù)方制劑，尋求多個成分聯(lián)用更好控制血壓。

表1. 已上市降壓藥概況

降壓藥上市以來，市場規(guī)模不斷增長。據(jù)QYResearch數(shù)據(jù)，2016年全球抗高血壓藥品市場規(guī)模達(dá)到了$32.3Bn，CAGR為1.2%，2022年全球抗高血壓藥物預(yù)估市場規(guī)模為$35Bn。

聚焦中國市場，根據(jù)灼識咨詢統(tǒng)計(jì)，2021年中國高血壓藥物市場規(guī)模約為704.28億元，其中占比最大的藥物品類按次序排列分別為鈣通道阻滯劑（293.63億元）、高血壓復(fù)方藥物（138.74億元）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物（135.79億元）、β-受體阻滯劑（79.87億元）、α-受體阻滯劑等其他高血壓藥物（28.65億元）以及利尿劑（27.61億元）。

圖4. 2021年中國降壓藥市場規(guī)模占比

預(yù)計(jì)隨著高血壓患者不斷增多和治療接受率的提升，預(yù)計(jì)2029年中國高血壓市場將超千億元。

圖5. 中國降壓藥市場規(guī)模預(yù)測

已上市的藥物中，圍繞RAAS機(jī)制展開研發(fā)的藥物有ACE I和ARB類藥物：ACE I類藥物可以抑制ACE的活性，從而減少Ang II的生成；ARB類藥物可以阻斷Ang II與其受體（AT1R）的結(jié)合，從而減少Ang II的作用；醛固酮受體拮抗劑可以抑制醛固酮的作用，從而減少水鈉重吸收。

即使有有效的降壓治療方法，但治療達(dá)標(biāo)率僅為16%的數(shù)字證明了已上市藥物在依從性、療效、穩(wěn)定性、安全性等方面還存在很大劣勢。

圖6. 現(xiàn)有藥物的劣勢

目前的傳統(tǒng)降壓藥對于治療高血壓的有效性及安全性雖已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，但劣勢也在多年的臨床應(yīng)用中不斷顯現(xiàn)。

多年來鮮有新機(jī)制、長效、且副作用小的降壓藥面世，科研界沒有停止追尋“超級降壓藥”的腳步。

小核酸龍卷風(fēng)襲來

1978 年，哈佛大學(xué)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一段與 RSV 的 35S RNA 序列互補(bǔ)的核苷酸鏈，可以抑制病毒復(fù)制，這段序列就是 ASO；1998年，首個 ASO 治療藥物 Fomivirsen（商品名：Vitravene）在美國批準(zhǔn)上市。從此，小核酸藥物迎來了技術(shù)更迭和產(chǎn)品創(chuàng)新發(fā)展的階段。

圖7. 小核酸藥物作用機(jī)制

當(dāng)前最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA和Aptamer，三類藥物都是通過遞送系統(tǒng)作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預(yù)（抑制/上調(diào)）靶標(biāo)基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)疾病治療目的，有望從源頭治愈疾病。

圖8. 小核酸藥物的優(yōu)勢

目前已有13款已上市的小核酸藥物在售。其中，Alnylam可謂是慢性病領(lǐng)域的小核酸療法先驅(qū)，率先進(jìn)入心血管疾病和新陳代謝疾病:

旗下Leqvio成為第一個降血脂的小核酸藥物，是一款first-in-class靶向PCSK9的siRNA藥物，已在全球多國獲批上市，2022年銷售額為$112 Mn，同比增長833%，放量速度極快；治療急性肝卟啉癥的Givlaari在2022年銷售額$173.1 Mn，同比增長35%。

圖9. 已上市小核酸藥物布局

由此可見，Alnylam的小核酸藥物平臺在慢性病領(lǐng)域，尤其是靶向肝臟細(xì)胞類的慢性疾病，其技術(shù)優(yōu)勢已得到驗(yàn)證。

而Zilebesiran是Alnylam進(jìn)軍高血壓領(lǐng)域的一張王牌。

2019-5-1，Alnylam開展了關(guān)于Zilebesiran的Ⅰ期臨床，旨在評估其在高血壓參與者中的安全性、耐受性、PK和PD效應(yīng)。2020年，Alnylam獲黑石提供的高達(dá)$2Bn的資金來支持其RNAi療法vutrisiran和ALN-AGT等在研療法的臨床開發(fā)，其中，黑石向Zilebesiran項(xiàng)目提供$70Mn的資金；黑石將獲得部分銷售分成。

Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)十分優(yōu)秀，高血壓初治患者中，200/400/800mg 劑量組在24 周時相較基線的SBP 降幅分別為12.5/9.3/22.5mmHg，血清AGT水平和24小時動態(tài)血壓呈現(xiàn)劑量依賴性下降，并且持續(xù)長達(dá)24周。

2021-7-7，基于優(yōu)秀的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，Alnylam馬不停蹄展開Ⅱ期臨床，也就是KARDIA-1：一項(xiàng)評估 ALN-AGT01 在輕度至中度高血壓患者中的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、劑量范圍多中心研究。

本次Ⅱ期臨床KARDIA-1的數(shù)據(jù)喜人，進(jìn)一步驗(yàn)證了Zilebesiran解決當(dāng)前抗壓藥存在問題的巨大潛力，包括療效性、穩(wěn)定性、安全性都得到了臨床檢驗(yàn)，因此也喜提“抗壓藥重磅炸彈”之稱。

KARDIA-1數(shù)據(jù)顯示：Zilebesiran一次治療可以有效降低血漿AGT靶蛋白濃度，降低幅度超過90%，維持時間超過6個月。Zilebesiran在6個月內(nèi)持久發(fā)揮療效，在150 mg Q6M、300 mg Q6M、300 mg Q3M和600 mg Q6M劑量組，ABPM測量的24小時SBP分別降低11.1 mmHg、14.5 mmHg、14.1 mmHg和14.2 mmHg(所有p值均小于0.0001)。

圖10. 6個月平均SBP與基線變化對照

值得注意的是，Zilebesiran的降壓效果24h內(nèi)保持穩(wěn)定。同時，Zilebesiran也展示了令人鼓舞的安全性。

圖11. 24h血壓日變化對照

與目前高血壓一線用藥的療效相比，Zilebesiran療效位居前列。

根據(jù)正在修訂中的 《2023 中國高血壓防治指南》，6大類降壓藥物包括CCB、ACEⅠ、ARB、利尿劑、β受體阻滯劑外，還新增了ARNI（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑）。

根據(jù)全球首項(xiàng) ARNI 和其他 5 大類降壓藥物降壓療效比較的網(wǎng)狀 Meta 分析數(shù)據(jù)，患者在6類藥物經(jīng)過治療8周后，SBP降幅最大的是有RAAS和NPs雙重抑制作用的ARNI，降幅為16.8 mmHg；CCB數(shù)據(jù)次之，降幅達(dá)到14.7 mmHg。

在給藥300mg的Zilebesiran的12周后，患者血壓平均降幅為16.7 mmHg，療效與200mg的ARNI接近，在RAAS系統(tǒng)藥物當(dāng)中療效最好，但最關(guān)鍵的是半年一次的給藥頻次，藥效持續(xù)時間長。

圖12. 24h血壓日變化對照

除了半年一次的長效機(jī)制，在費(fèi)用方面Zilebesiran會有吸引力嗎？

如果使用一線常規(guī)用藥，使用常用降壓藥（原研進(jìn)口）的費(fèi)用大概從$123—$321，折合人民幣887元—2315元。

反觀Zilebesiran，小核酸藥物受研發(fā)和生產(chǎn)成本的影響，目前還未形成規(guī)模效應(yīng)，價格普遍較高，降本存在難度。

以Alnylam與Novartis超長效降脂藥Inclisiran注射液（Inclisran）為例，近日在國內(nèi)的上市價格為每針價格為9988元，一年的費(fèi)用接近2萬元。

如使用Inclisiran的價格做對標(biāo)，患者是否愿意花費(fèi)與常規(guī)用藥相差十倍的價格，來換取超長效效果？這只能等到上市后才能得到驗(yàn)證。

圖13. 各類型藥物年花費(fèi)

但如果小核酸藥物無法降低治療成本，就會影響藥物的可及性，也就無法對高血壓藥物市場產(chǎn)生太大的影響。

不可否認(rèn)，Zilebesiran是一款優(yōu)秀的潛力藥物。而其臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛲七M(jìn)如此順利，離不開成熟的靶點(diǎn)機(jī)制和優(yōu)秀的平臺技術(shù)。

靶點(diǎn)機(jī)制方面，Zilebesiran可直接與ART mRNA結(jié)合，抑制肝臟內(nèi)AGT的合成，從而可能持久減少AGT蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素(Ang)，繼而使血管擴(kuò)張、血壓降低。這是一種直接從源頭直接調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)的作用機(jī)制。

圖14. Zilebesiran作用機(jī)制

平臺技術(shù)方面，Zilebesiran應(yīng)用了Alnylam最新的三代增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)Plus（ESC+）GalNAc-共軛物技術(shù)，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）可以識別并結(jié)合細(xì)胞表面蛋白去唾液酸蛋白受體（ASGPR），通過內(nèi)吞將 GalNAc 從細(xì)胞表面運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)。

基于原有的ESC技術(shù)，Alnylam進(jìn)一步在種子區(qū)域（seed region）用乙二醇核酸（GNA）的 (S)-異構(gòu)體取代單個核苷酸來破壞配對的穩(wěn)定性，使種子區(qū)域的核苷酸雜亂無章，升級成為ESC+技術(shù)。

臨床結(jié)果顯示，ESC+可以顯著減輕脫靶效應(yīng)并減輕肝毒性，因?yàn)檫@些修飾以種子區(qū)特異性方式影響siRNA與不需要的靶 mRNA 的結(jié)合。

由此看來，重磅炸彈之稱實(shí)至名歸，與已上市降壓藥相比，Zilebesiran優(yōu)勢盡顯。

圖15. Zilebesiran臨床優(yōu)勢

對于臨床表現(xiàn)如此優(yōu)異的藥物，Alnylam可能是承受不了重磅炸彈之重，來了一番與先前的Inclisiran相似的操作，讓廣大投資者意料。

2023-7，Roche與Alnylam就Zilebesiran達(dá)成合作，交易總額高達(dá)$2.8Bn，預(yù)付款達(dá)$310Mn。協(xié)議規(guī)定，在美國市場，Roche和Alnylam共同負(fù)責(zé)商業(yè)化，獲得平等的利潤分成；在美國之外，Roche負(fù)責(zé)商業(yè)化，Alnylam獲得銷售分成。

乍一看，這對Alnylam是重大利好，利用MNC強(qiáng)大的行銷能力有利于擴(kuò)大銷售市場，但把最大的一塊蛋糕——美國市場利潤分享出去，預(yù)付款才$310Mn，未來市場利潤將與黑石、Roche分享，怎么看都不是一門好的交易。

顯然投資者們并不領(lǐng)情，二級市場表現(xiàn)消極，股價先跌為敬，消息明顯利空。畢竟，做這個靶點(diǎn)的小核酸藥物可不止Alnylam一家。

對與錯只能讓時間驗(yàn)證�；蛟S只有Alnylam知道，做藥只有0和1，唯有成功才能支持前進(jìn)，“重磅”分享出去又何妨，慢一點(diǎn)終究也能爬上山頂——走自己的路，讓股價跌去吧。

與時間賽跑

靶點(diǎn)機(jī)制清晰，作用療效明顯，全球越來越多小核酸創(chuàng)新企業(yè)加入到了高血壓小核酸療法的研發(fā)賽道當(dāng)中。

肽研社團(tuán)隊(duì)收集全球9條治療高血壓的小核酸藥物管線，其中，除了Zilebesiran和IONIS的2個管線；其余6個藥物管線都來自國內(nèi)小核酸企業(yè)，除舶望制藥的BW-00163進(jìn)入臨床Ⅰ期，其余管線都處于臨床前階段。除了IONIS采用ASO外，其余都采用siRNA。

表2.在研高血壓小核酸療法管線

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作為ASO藥物龍頭企業(yè)IONIS當(dāng)仁不讓，與Alnylam開啟競賽，在研管線IONIS-AGT-LRX和ION904與Zilebesiran靶點(diǎn)機(jī)制一致，臨床都處于Ⅱ期。

其中，IONIS-AGT-LRx是一種研究性配體偶聯(lián)反義（LICA）藥物，旨在抑制血管緊張素原的產(chǎn)生，以降低不受控制的高血壓患者的血壓和降低射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者的血壓；ION904也用于降低不受控制的高血壓患者的血壓，是一種針對AGT（血管緊張素原）的后續(xù)藥物，與IONIS-AGT-LRX相比，旨在降低給藥頻率。

目前來看，IONIS-AGT-LRx是Zilebesiran的最強(qiáng)對手。試驗(yàn)結(jié)果顯示，IONIS-AGT-LRX顯著降低了AGT，并且在數(shù)值上顯著降低了SBP和DBP，顯示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

國內(nèi)管線中，舶望制藥的BW-00163進(jìn)展較快。2023-9-20，舶望制藥子公司杭州舶臨醫(yī)藥科技有限公司宣布BW-00163注射液已獲得CDE臨床試驗(yàn)?zāi)�示許可，即將開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

瑞博生物的R0797070研究數(shù)據(jù)顯示，R0797070能高效抑制肝臟AGT表達(dá)，持續(xù)降低血壓，顯著改善左心室肥厚。特別是改善心室肥厚方面，其療效數(shù)據(jù)與卡托普利相比，提示不完全依賴血壓的機(jī)制。該產(chǎn)品有望為頑固性高血壓患者提供更好的血壓控制療法，并且在心臟保護(hù)方面為患者帶來額外的益處。

隨著國內(nèi)外小核酸研發(fā)平臺的逐漸成熟，相信會有越來越多的管線出現(xiàn)，Alnylam現(xiàn)在要做的，就是與時間賽跑，爭做First in Class。

結(jié)語

技術(shù)平臺對于小核酸療法的研發(fā)來說十分關(guān)鍵，構(gòu)建創(chuàng)新治療技術(shù)平臺、優(yōu)化創(chuàng)新技術(shù)平臺需要很長的時間，小核酸藥物從發(fā)現(xiàn)、到最初獲得諾貝爾獎和發(fā)表論文，到轉(zhuǎn)化研發(fā)出首個藥物并應(yīng)用于臨床，已經(jīng)過去了20年，一個個成功上市的藥物已證明了該療法的療效。

一旦創(chuàng)新技術(shù)平臺獲得成功，后續(xù)新藥開發(fā)的成功率就會變得特別高，Alnylam公司的RNAi平臺經(jīng)過多年發(fā)展，優(yōu)化了三代遞送技術(shù)，超60%的研發(fā)成功率得到了業(yè)界的認(rèn)可。

期待Zilebesiran能為Alnylam在慢性病領(lǐng)域，再下一城。

| 引用資料

[1] Alnylam、IONIS等企業(yè)官網(wǎng)

[2] 藥時代：簽下28億美元大單，股價卻下跌？Alnylam不愿獨(dú)享的“重磅炸彈”。

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       原文標(biāo)題 : NucleoPro｜降壓藥市場，小核酸療法龍卷風(fēng)正襲來