說(shuō)起全球生物制藥歷史，HER2靶點(diǎn)絕對(duì)是繞不開的話題。

作為腫瘤治療進(jìn)入大分子時(shí)代的標(biāo)志靶點(diǎn)之一，HER2創(chuàng)造了驚人的財(cái)富。

2019年，羅氏三駕馬車曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗的巔峰時(shí)期，創(chuàng)造了109億瑞士法郎的驚人收入，占羅氏制藥業(yè)務(wù)總收入的比重達(dá)20％以上。

至今，HER2靶點(diǎn)仍是藥企攻堅(jiān)的核心靶點(diǎn)。HER2靶點(diǎn)之所以重磅炸彈頻出，核心原因在于兩點(diǎn)：大癌種和理想的成藥靶點(diǎn)。

尤其是可成藥靶點(diǎn)，可遇不可求。單就這兩點(diǎn)來(lái)看，在經(jīng)過(guò)多年長(zhǎng)跑后，Claudin18．2靶點(diǎn)似乎已經(jīng)有了HER2靶點(diǎn)當(dāng)年的模樣。

／ 01 ／大癌種＋理想的成藥靶點(diǎn)

Claudin18．2靶點(diǎn)也有重磅靶點(diǎn)潛質(zhì)。

首先來(lái)看靶點(diǎn)是否理想。

一個(gè)靶點(diǎn)要想成為被“導(dǎo)彈”攻擊的對(duì)象，需要滿足的條件不少。最基礎(chǔ)的一點(diǎn)就是，容易成藥靶點(diǎn)最好在惡性組織中高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或盡量低表達(dá)，這才能讓“導(dǎo)彈”在轟炸的同時(shí)不傷及無(wú)辜。

正常情況下，Claudin18．2僅在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白遭到破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18．2表位暴露出來(lái)。

更難能可貴的是，表達(dá)Claudin18．2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉(zhuǎn)移階段，其他部位的腫瘤細(xì)胞依然會(huì)高表達(dá)Claudin18．2蛋白。

這意味著，Claudin18．2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對(duì)象，且潛在副作用安全可控。

去年11月，安斯泰來(lái)宣布Claudin18．2抗體IMAB362（zolbetuximab），聯(lián)合化療治療Claudin18．2陽(yáng)性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功，徹底打消了市場(chǎng)關(guān)于該靶點(diǎn)可成藥性的疑慮。

再來(lái)看潛在人群。

HER2靶點(diǎn)的核心戰(zhàn)場(chǎng)在乳腺癌，Claudin18．2的主要患者群體則是胃癌。

研究顯示，70％—80％的胃癌患者和60％的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中，Claudin18．2表達(dá)呈陽(yáng)性。也就是說(shuō)，大部分胃癌和胰腺癌的腫瘤細(xì)胞表面，都能檢測(cè)到Claudin18．2蛋白的存在。

雖然胰腺癌是小癌腫，但胃癌是大癌種，發(fā)病率位居全球第五。

就國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，胃癌的發(fā)病人群要超過(guò)乳腺癌。根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，胃癌是我國(guó)第三大癌種，年新發(fā)病人數(shù)約39．7萬(wàn)；乳腺癌則是第五大癌種，年發(fā)病人數(shù)約為30．6萬(wàn)。

綜合來(lái)看，Claudin18．2不僅覆蓋胃癌這一大癌種，可成藥性也已被驗(yàn)證。唯一的問(wèn)題在于，它的抗腫瘤活性如何。

／ 02 ／胃癌抗腫瘤活性，接近HER2

在如今新藥研發(fā)的戰(zhàn)場(chǎng)上，靶點(diǎn)驗(yàn)證只是第一步，能不能做出更好的效果才是關(guān)鍵。

根據(jù)安斯泰來(lái)披露的臨床數(shù)據(jù)，Claudin18．2靶點(diǎn)的抗腫瘤活性有些差強(qiáng)人意。今年1月份，安斯泰來(lái)在2023年ASCO GI會(huì)議上，公布了IMAB362臨床的具體數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了24．9％。

具體來(lái)看，治療組的中位PFS為10．61個(gè)月，安慰劑組為8．67個(gè)月，延長(zhǎng)1．94個(gè)月；治療組中位OS為18．23個(gè)月，安慰劑組中位OS為15．54個(gè)月 ，延長(zhǎng)2．69個(gè)月。

之所以說(shuō)差強(qiáng)人意，原因在于對(duì)比早期數(shù)據(jù)，zolbetuximab出現(xiàn)了一定滑坡。

根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，針對(duì)Claudin 18．2表達(dá)比例≥70％的患者，IMAB362＋EOX方案（表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱）效果極為顯著：

實(shí)驗(yàn)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月，中位總生存期為16．5個(gè)月；對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5．7個(gè)月，中位總生存期為8．9個(gè)月。

不過(guò)，即便如此，關(guān)于Claudin18．2靶點(diǎn)的未來(lái)，依然不用過(guò)于悲觀。至少，其與HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的數(shù)據(jù)接近，甚至有可能更好。

赫賽汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)用作HER2＋轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥的單克隆抗體療法，其降低的死亡風(fēng)險(xiǎn)率為23％，中位總生存期為13．5個(gè)月對(duì)11．0個(gè)月，對(duì)比安慰劑組延長(zhǎng)了患者2．5個(gè)月的生存期。

數(shù)據(jù)顯示，一年隨訪后，化療＋赫賽汀組中位總生存期為13．1個(gè)月，單獨(dú)化療組為11．7個(gè)月。赫賽汀的總生存期有所下滑，zolbetuximab后期隨訪數(shù)據(jù)還是一個(gè)未知數(shù)。

至少，當(dāng)前接近HER2靶點(diǎn)在胃癌領(lǐng)域的抗腫瘤活性，已經(jīng)讓Claudin18．2的未來(lái)愈發(fā)光明起來(lái)。

／ 03 ／未來(lái)屬于實(shí)力選手

Claudin18．2在胃癌領(lǐng)域的潛力，或許是無(wú)限的。

核心原因在于，雖然率先撞線，但zolbetuximab存在一定缺陷。一款出色的Claudin18．2單抗需要具備的，是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。

Zolbetuximab的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。也因此，其只能將自己的“作戰(zhàn)”范圍局限于Claudin18．2高表達(dá)（≥ 75％）患者。

而即便是針對(duì)高表達(dá)患者，也不意味著zolbetuximab的治療效果就是上限；并且，針對(duì)低表達(dá)患者，其它選手的機(jī)會(huì)更大。

在所有實(shí)體瘤中，Claudin18．2高表達(dá)患者僅占33％—37％。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20％左右。

臨床表現(xiàn)拉胯的FIC，意味著后來(lái)者或許能夠相對(duì)輕松做成me better，從而擁有更大的機(jī)會(huì)。僅在單抗領(lǐng)域，超越者或許已經(jīng)出現(xiàn)，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001就在緊緊追趕IMAB362。

得益于更好的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，TST001的ADCC活性優(yōu)于IMAB362，也具備覆蓋Claudin18．2中表達(dá)患者的可能。

單抗之外，雙抗、ADC、CAR－T療法也在蓄勢(shì)待發(fā)。當(dāng)然，哪個(gè)技術(shù)路線能夠脫穎而出，還沒(méi)有答案。

眼下，不少企業(yè)在廣撒網(wǎng)式布局，最為典型的是信達(dá)生物，圍繞Claudin18．2抗體，其布局了單抗、ADC、CAR－T、CD3雙抗的全面組合。

哪一種技術(shù)路線更優(yōu)，誰(shuí)又能脫穎而出？期待國(guó)內(nèi)藥企早日告訴我們答案。

       原文標(biāo)題 : 現(xiàn)在的Claudin18.2，像極了當(dāng)年的HER2