新技術(shù)揭示了阿爾茨海默病的交叉故障
經(jīng)過(guò)數(shù)十年的基礎(chǔ)科學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)研究,阿爾茨海默病仍然難以理解且無(wú)法治愈,治療進(jìn)展甚微。
麻省理工學(xué)院皮考爾研究所
2023年1月2日消息
但在《自然-神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)的一篇新綜述中,麻省理工學(xué)院(Massachusetts Institute of Technology,MIT)的科學(xué)家寫(xiě)道,通過(guò)利用單細(xì)胞分析的新研究能力,該領(lǐng)域已經(jīng)迅速獲得了人們長(zhǎng)期以來(lái)一直尋求的見(jiàn)解,在解釋阿爾茨海默病和對(duì)此做些有意義的事情方面都具有很大的潛力。例如,通過(guò)分析這一新證據(jù),作者表明疾病的破壞集中在細(xì)胞功能的五個(gè)主要區(qū)域,即五種主要腦細(xì)胞類(lèi)型中每一種的“通路”。
研究于2023年1月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》(最新影響因子:28.771)雜志上
單細(xì)胞分析技術(shù)可對(duì)單個(gè)細(xì)胞的遺傳活性進(jìn)行全面測(cè)量,如從 DNA 轉(zhuǎn)錄的 RNA 水平,從而評(píng)估細(xì)胞在腦生物學(xué)和疾病病理學(xué)中的功能和作用。單細(xì)胞分析技術(shù)超越了基因組測(cè)序,基因組測(cè)序通過(guò)揭示每個(gè)細(xì)胞如何獨(dú)特地利用這一組共同的指令,對(duì)人體大多數(shù)細(xì)胞中存在的脫氧核糖核酸進(jìn)行分類(lèi)。在阿爾茨海默病的研究中,科學(xué)家一直在使用單細(xì)胞分析來(lái)觀(guān)察各種腦細(xì)胞(如不同類(lèi)型的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)在疾病中的行為與在健康大腦中的行為有何不同。
在這篇文章中,MIT 大腦和認(rèn)知科學(xué)博士生 Mitch Murdock 和 Picower 教授、MIT Picower 學(xué)習(xí)與記憶和大腦老化研究所所長(zhǎng) Li-Huei Tsai 寫(xiě)道,盡管單細(xì)胞分析研究的結(jié)果證實(shí),這種疾病的可怕影響是復(fù)雜而深遠(yuǎn)的,但在五種主要細(xì)胞類(lèi)型中,似乎每一種都有五種通路受到干擾。他們寫(xiě)道,研究這些通路可以產(chǎn)生有價(jià)值的疾病生物標(biāo)志物,并產(chǎn)生有意義的治療干預(yù)靶點(diǎn):
炎癥和免疫反應(yīng)
脂質(zhì)(脂肪分子)信號(hào)傳導(dǎo)與代謝
代謝應(yīng)激與蛋白質(zhì)折疊
DNA 損傷與細(xì)胞衰老
與腦脈管系統(tǒng)(血管)的相互作用
對(duì)于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞中的每一條通路,Tsai 和 Murdock 確定了基因調(diào)控的具體差異,這些差異在單細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照樣本相比,這些差異在阿爾茨海默病患者或小鼠模型的大腦中顯著出現(xiàn)。
例如,Tsai 和 Murdock 強(qiáng)調(diào)了十幾個(gè)與脂質(zhì)加工密切相關(guān)的基因,這些基因的表達(dá)在大腦前額皮質(zhì)的不同細(xì)胞中以不同方式發(fā)生改變。另一個(gè)例子是,他們表明所有五種細(xì)胞類(lèi)型都表現(xiàn)出 DNA 修復(fù)損傷,盡管是通過(guò)改變每種細(xì)胞中不同基因的表達(dá)。
Tsai 和 Murdock 在《自然-神經(jīng)科學(xué)》雜志上寫(xiě)道:“通過(guò)識(shí)別脆弱的細(xì)胞類(lèi)型和產(chǎn)生這些細(xì)胞的分子程序,治療性干預(yù)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)異常的細(xì)胞軌跡。雖然許多轉(zhuǎn)錄改變是細(xì)胞類(lèi)型特異性的,但這些改變最終可能會(huì)匯聚到跨細(xì)胞類(lèi)型的共享信號(hào)通路上,這可能代表了新治療策略的靶點(diǎn)!
作者指出,可以肯定的是,仍有大量的工作要做,無(wú)論是在單細(xì)胞技術(shù)的提煉和改進(jìn)方面,還是在開(kāi)發(fā)新的相關(guān)機(jī)會(huì)方面。該文章指出了在產(chǎn)生有效的單細(xì)胞分析結(jié)果時(shí)必須仔細(xì)考慮的一些問(wèn)題,包括在大腦中的何處對(duì)細(xì)胞進(jìn)行采樣以進(jìn)行測(cè)序、從何人處以及在何種條件下進(jìn)行采樣。此外,要證明基因表達(dá)的變化必然會(huì)影響生物學(xué)并不總是一帆風(fēng)順的,更難知道任何特定的干預(yù)措施,例如靶向改變的炎癥通路,是否被證明是一種安全有效的治療方法。
與此同時(shí),未來(lái)的方向可能包括更多地使用“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”,即測(cè)量位于大腦內(nèi)的細(xì)胞中的基因轉(zhuǎn)錄,而不是將其移除進(jìn)行分析。應(yīng)擴(kuò)大研究范圍,納入更多人類(lèi)樣本,以便充分考慮不同疾病和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者寫(xiě)道,數(shù)據(jù)集應(yīng)該共享和集成,人類(lèi)和小鼠樣本之間更好的比較對(duì)于更好地理解它們重疊的程度是必要的。
“單細(xì)胞分析有助于細(xì)致入微地描繪 AD 大腦中受到干擾的各種細(xì)胞過(guò)程,” Tsai 和 Murdock 總結(jié)道,“這些不同的分子程序有助于解釋健康衰老和認(rèn)知能力下降之間的差異,并強(qiáng)調(diào)了 AD 中涉及的細(xì)胞類(lèi)型特異性分子程序。核心信號(hào)模塊在多種細(xì)胞類(lèi)型中被破壞,操縱被破壞的細(xì)胞狀態(tài)將為新的治療機(jī)會(huì)鋪平道路!
創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院
參考文獻(xiàn)
Source:Picower Institute at MIT
New technologies revealing cross-cutting breakdowns in Alzheimer’s disease
Reference:
Murdock, M.H., Tsai, LH. Insights into Alzheimer’s disease from single-cell genomic approaches. Nat Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01222-2
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原文標(biāo)題 : 新技術(shù)揭示了阿爾茨海默病的交叉故障

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