經(jīng)過(guò)數(shù)十年的基礎(chǔ)科學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)研究，阿爾茨海默病仍然難以理解且無(wú)法治愈，治療進(jìn)展甚微。

麻省理工學(xué)院皮考爾研究所

2023年1月2日消息

但在《自然－神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）的一篇新綜述中，麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的科學(xué)家寫(xiě)道，通過(guò)利用單細(xì)胞分析的新研究能力，該領(lǐng)域已經(jīng)迅速獲得了人們長(zhǎng)期以來(lái)一直尋求的見(jiàn)解，在解釋阿爾茨海默病和對(duì)此做些有意義的事情方面都具有很大的潛力。例如，通過(guò)分析這一新證據(jù)，作者表明疾病的破壞集中在細(xì)胞功能的五個(gè)主要區(qū)域，即五種主要腦細(xì)胞類(lèi)型中每一種的“通路”。

研究于2023年1月2日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：28．771）雜志上

單細(xì)胞分析技術(shù)可對(duì)單個(gè)細(xì)胞的遺傳活性進(jìn)行全面測(cè)量，如從 DNA 轉(zhuǎn)錄的 RNA 水平，從而評(píng)估細(xì)胞在腦生物學(xué)和疾病病理學(xué)中的功能和作用。單細(xì)胞分析技術(shù)超越了基因組測(cè)序，基因組測(cè)序通過(guò)揭示每個(gè)細(xì)胞如何獨(dú)特地利用這一組共同的指令，對(duì)人體大多數(shù)細(xì)胞中存在的脫氧核糖核酸進(jìn)行分類(lèi)。在阿爾茨海默病的研究中，科學(xué)家一直在使用單細(xì)胞分析來(lái)觀(guān)察各種腦細(xì)胞（如不同類(lèi)型的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）在疾病中的行為與在健康大腦中的行為有何不同。

在這篇文章中，MIT 大腦和認(rèn)知科學(xué)博士生 Mitch Murdock 和 Picower  教授、MIT Picower 學(xué)習(xí)與記憶和大腦老化研究所所長(zhǎng) Li－Huei Tsai 寫(xiě)道，盡管單細(xì)胞分析研究的結(jié)果證實(shí)，這種疾病的可怕影響是復(fù)雜而深遠(yuǎn)的，但在五種主要細(xì)胞類(lèi)型中，似乎每一種都有五種通路受到干擾。他們寫(xiě)道，研究這些通路可以產(chǎn)生有價(jià)值的疾病生物標(biāo)志物，并產(chǎn)生有意義的治療干預(yù)靶點(diǎn)：

炎癥和免疫反應(yīng)

脂質(zhì)（脂肪分子）信號(hào)傳導(dǎo)與代謝

代謝應(yīng)激與蛋白質(zhì)折疊

DNA 損傷與細(xì)胞衰老

與腦脈管系統(tǒng)（血管）的相互作用

對(duì)于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞中的每一條通路，Tsai 和 Murdock 確定了基因調(diào)控的具體差異，這些差異在單細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照樣本相比，這些差異在阿爾茨海默病患者或小鼠模型的大腦中顯著出現(xiàn)。

例如，Tsai 和 Murdock 強(qiáng)調(diào)了十幾個(gè)與脂質(zhì)加工密切相關(guān)的基因，這些基因的表達(dá)在大腦前額皮質(zhì)的不同細(xì)胞中以不同方式發(fā)生改變。另一個(gè)例子是，他們表明所有五種細(xì)胞類(lèi)型都表現(xiàn)出 DNA 修復(fù)損傷，盡管是通過(guò)改變每種細(xì)胞中不同基因的表達(dá)。

Tsai 和 Murdock 在《自然－神經(jīng)科學(xué)》雜志上寫(xiě)道：“通過(guò)識(shí)別脆弱的細(xì)胞類(lèi)型和產(chǎn)生這些細(xì)胞的分子程序，治療性干預(yù)可能會(huì)逆轉(zhuǎn)異常的細(xì)胞軌跡。雖然許多轉(zhuǎn)錄改變是細(xì)胞類(lèi)型特異性的，但這些改變最終可能會(huì)匯聚到跨細(xì)胞類(lèi)型的共享信號(hào)通路上，這可能代表了新治療策略的靶點(diǎn)�！�

作者指出，可以肯定的是，仍有大量的工作要做，無(wú)論是在單細(xì)胞技術(shù)的提煉和改進(jìn)方面，還是在開(kāi)發(fā)新的相關(guān)機(jī)會(huì)方面。該文章指出了在產(chǎn)生有效的單細(xì)胞分析結(jié)果時(shí)必須仔細(xì)考慮的一些問(wèn)題，包括在大腦中的何處對(duì)細(xì)胞進(jìn)行采樣以進(jìn)行測(cè)序、從何人處以及在何種條件下進(jìn)行采樣。此外，要證明基因表達(dá)的變化必然會(huì)影響生物學(xué)并不總是一帆風(fēng)順的，更難知道任何特定的干預(yù)措施，例如靶向改變的炎癥通路，是否被證明是一種安全有效的治療方法。

與此同時(shí)，未來(lái)的方向可能包括更多地使用“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”，即測(cè)量位于大腦內(nèi)的細(xì)胞中的基因轉(zhuǎn)錄，而不是將其移除進(jìn)行分析。應(yīng)擴(kuò)大研究范圍，納入更多人類(lèi)樣本，以便充分考慮不同疾病和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者寫(xiě)道，數(shù)據(jù)集應(yīng)該共享和集成，人類(lèi)和小鼠樣本之間更好的比較對(duì)于更好地理解它們重疊的程度是必要的。

“單細(xì)胞分析有助于細(xì)致入微地描繪 AD 大腦中受到干擾的各種細(xì)胞過(guò)程，” Tsai 和 Murdock 總結(jié)道，“這些不同的分子程序有助于解釋健康衰老和認(rèn)知能力下降之間的差異，并強(qiáng)調(diào)了 AD 中涉及的細(xì)胞類(lèi)型特異性分子程序。核心信號(hào)模塊在多種細(xì)胞類(lèi)型中被破壞，操縱被破壞的細(xì)胞狀態(tài)將為新的治療機(jī)會(huì)鋪平道路�！�

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Picower Institute at MIT

New technologies revealing cross－cutting breakdowns in Alzheimer’s disease

Reference：

Murdock， M．H．， Tsai， LH． Insights into Alzheimer’s disease from single－cell genomic approaches． Nat Neurosci （2023）． https：／／doi．org／10．1038／s41593－022－01222－2

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       原文標(biāo)題 : 新技術(shù)揭示了阿爾茨海默病的交叉故障