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基因測序技術是基因檢測關鍵技術之一，在科學研究、臨床應用及其他領域得到廣泛應用。經(jīng)過近50年的發(fā)展，基因測序技術從第一代的Sanger技術已經(jīng)發(fā)展到第四代納米孔測序技術，其中第二代的NGS技術是市場上應用最廣泛的基因測序技術，三、四代測序技術還處于發(fā)展初期。基因測序儀市場基本被跨國巨頭壟斷，我國基因測序生產(chǎn)企業(yè)主要布局測序儀配套試劑。隨著國內(nèi)企業(yè)不斷研發(fā)與創(chuàng)新，一批基因測序儀自主研發(fā)產(chǎn)品逐漸獲批上市。在市場應用方面，我國無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）市場發(fā)展穩(wěn)定；而隨著國家政策的推動和技術的進步，腫瘤基因診斷和腫瘤早篩有望成為基因測序最有發(fā)展前景的應用市場之一。

一、基因測序定義與技術

（一） 基因測序定義

基因測序是一種新型基因檢測技術，能夠從血液或唾液中分析測定基因全序列，預測罹患多種疾病的可能性，個體的行為特征及行為合理。基因測序技術能鎖定個人病變基因，提前預防和治療。基因測序相關產(chǎn)品和技術已由實驗室研究演變到臨床使用，可以說基因測序技術是下一個改變世界的技術。

（二） 基因測序技術

自1975年桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）發(fā)明鏈終止法和1976－1977年馬克西姆（Maxam）和吉爾伯特（Gilbert）發(fā)明化學降解法，到1986年ABI公司首次成功實現(xiàn)第一代基因測序技術的商業(yè)化，再到2014年Oxford Nanopore發(fā)布納米孔單分子測序平臺，基因測序技術已經(jīng)發(fā)展至第四代測序技術。

1、第一代基因測序技術（Sanger）

核心原理：由于雙脫氧核苷三磷酸（ddNTP）的3′位置不含羥基，其在DNA的合成過程中不能形成磷酸二酯鍵，因此可以用來中斷DNA的合成反應。在4個DNA合成反應體系中分別加入一定比例帶有放射性同位素標記的ddNTP（分別為：ddATP、ddCTP、ddGTP和ddTTP），產(chǎn)生A、T、C和G4組不同長度的一系列核苷酸，然后利用凝膠電泳和放射自顯影后可以根據(jù)電泳帶的位置確定待測分子的DNA序列。

傳統(tǒng)第一代基因測序技術具有準確性較高、簡單和快捷等優(yōu)點，但在一些方面存在限制：1）測序通量低，僅適用于小樣本遺傳疾病基因的鑒定，難以完成沒有明確候選基因或候選基因數(shù)量較多的大樣本病例篩查；2）測序成本高、耗時長。據(jù)估算，用該法完成人類全基因組的測序，至少需用時3年，花費30億美元。因此第一代基因檢測技術大多數(shù)用于科學研究。隨著科學技術的發(fā)展，高通量、低成本、自動化程度高的第二代測序技術出現(xiàn)。

2、第二代基因測序技術（NGS）

第二代基因測序技術，是利用一系列高通量測序技術（High－ThroughputSequencing）進行大規(guī)模的基因組DNA或RNA測序，能快速準確地獲得基因組編碼序列，滿足極短時間內(nèi)對基因組進行高分辨率檢測的要求。高通量測序技術是對傳統(tǒng)測序技術的一次革命性的改變，它又被稱為下一代基因測序技術（Next GenerationSequencing，NGS）。

核心原理：在熒光或者化學發(fā)光物質(zhì)的協(xié)助下，通過讀取DNA聚合酶或DNA連接酶將堿基連接到DNA鏈上的過程中釋放出的光學信號而間接確定DNA或RNA的序列。NGS測序技術邊合成邊測序的原理，對比第一代基因測序技術，大大降低了測序所需時間和成本，解決了第一代技術通量低、成本高的痛點，使得基因測序?qū)崿F(xiàn)了大規(guī)模商業(yè)化應用，是目前全球及全國市場發(fā)展主流技術。目前，單人類基因組測序成本已降至1000美元以下。

雖然NGS測序技術具有高通量、低成本和高低豐度DNA檢測能力的優(yōu)點，同時也存在以下缺點：1）讀長短。第二代測序技術每個DNA片段的最大測序讀長在400－700bp 左右，遠低于第一代測序的 900－1000bp。2）測序結(jié)果處理難度大。由于第二代測序讀長大幅縮短，拼接兩個 DNA 片段間所需的重疊的區(qū)域也相應減小，導致測序結(jié)果的拼接難度大幅增加。另外，第二代測序由于通量高產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，因此給處理測序結(jié)果增加了難度。為解決這些難題，以單分子測序為標志的第三代測序技術和以納米孔測序為代表的第四代測序技術應運而生。

3、第三代基因測序技術（單分子測序）

第三代基因測序技術（Third－generation sequencing，TGS）是指在單個細胞、單分子水平上對基因組進行測序，測序過程中不需要涉及PCR擴增，實現(xiàn)對每一條DNA分子的單獨測序。主要包括Helico Bioscience公司的單分子測序技術和Pacific Bioscience公司的單分子實時（Singlemoleculereal time，SMRT）測序技術，并以后者為代表。

區(qū)別于NGS測序技術，單分子測序技術可以通過直接讀取反轉(zhuǎn)錄全長cDNA，有效獲取高質(zhì)量的單個RNA分子全部序列，進而深入研究可變剪接轉(zhuǎn)錄本。而且測序過程相對連續(xù)，不會因為洗去試劑或檢測等步驟而暫停測序，也不用進行DNA擴增，操作便捷，測序時間短。因此單分子測序技術具有長讀長、測序時間短、操作便捷等優(yōu)勢。目前該技術還處于科學研究階段，隨著技術的成熟，未來將廣泛應用于臨床。

4、第四代基因測序技術（納米孔測序）

第四代基因測序技術，也叫做納米孔測序技術，是基于電信號測序的技術，原理是通過電場力驅(qū)動單鏈核酸分子穿過納米尺寸的蛋白孔道，由于不同的堿基通過納米孔道時產(chǎn)生了不同阻斷程度和阻斷時間的電流信號，由此可根據(jù)電流信號識別每條核酸分子上的堿基信息，從而實現(xiàn)對單鏈核酸分子的測序。

相對于單分子測序技術，納米孔測序技術真正實現(xiàn)單分子檢測和電子傳導檢測相結(jié)合的測序方法，完全擺脫了洗脫過程、PCR擴增過程，具有超長讀長、高通量、更少的測序時間、更為簡單的數(shù)據(jù)分析的優(yōu)點。而相對于第一代、第二代測序技術，錯誤率高是目前納米孔測序的主要缺點。目前市場上的納米孔測序平臺主要是以Oxford NanoporeTechnologies（ONT）公司的MinION納米孔測序儀為主，該測序儀測序讀長超過150kb，測序速度快，實時數(shù)據(jù)監(jiān)測，便捷攜帶。納米孔測序技術目前還處于初期發(fā)展階段，應用場景發(fā)展相對成熟的是感染病病原體檢測。

表1：四代基因測序技術對比

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

二、基因測序產(chǎn)業(yè)鏈

基因測序產(chǎn)業(yè)鏈主要包括上游基因測序儀等基因測序設備和配套試劑生產(chǎn)制造商、中游基因測序服務商和下游應有商。

圖1：基因測序產(chǎn)業(yè)鏈

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料繪制

（一） 上游：基因測序儀等基因測序設備和配套試劑生產(chǎn)制造商

基因測序儀屬于基因測序產(chǎn)業(yè)鏈最核心的環(huán)節(jié)之一，技術壁壘高，其裝機量基本被跨國巨頭壟斷。目前，全球基因測序儀裝機量達到2萬臺，其中Illumina公司的市場份額占比達80％，Thermo Fisher公司的市場份額占比達9－10％左右，Illumina公司和Thermo Fisher公司的基因測序儀裝機量市場份額占比幾乎接近90％。

我國已上市基因測序儀主要分為三種模式：自主研發(fā)、貼牌和與國際巨頭合作研發(fā)。截至2022年3月，我國已通過NMPA有效獲批上市的基因測序儀產(chǎn)品有15款；其中自主研發(fā)產(chǎn)品有9款，主要是以二代測序儀為主，華大基因與華大制造獲批數(shù)量最多，合計4款。齊碳科技、真邁生物、孔確基因、迪譜診斷、今是科技等國內(nèi)企業(yè)積極探索布局三代、四代測序儀和相關配套試劑。

由于基因測序儀技術壁壘高，因此國內(nèi)企業(yè)大多數(shù)布局檢測試劑盒等測序儀配套試劑。我國已通過NMPA有效獲批上市的檢測試劑盒有近300款，其中基于NGS技術的試劑盒有200多款，是目前基因測序市場高速成長的細分賽道；三代、四代配套試劑自主研發(fā)產(chǎn)品還處于發(fā)展初期，尚未有任何三代、四代測序器械獲得醫(yī)療器械注冊證件。

表2：國產(chǎn)基因測序儀獲批上市情況

來源：火石創(chuàng)造產(chǎn)業(yè)數(shù)據(jù)中心

（二） 中游：基因測序服務商

基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中游主要包括測序服務、測序數(shù)據(jù)處理和分析，相對于上游技術門檻高的測序儀產(chǎn)業(yè)，基因測序服務產(chǎn)業(yè)技術門檻相對較低，市場競爭激烈。根據(jù)服務類型分類，主要個性化消費（消費級基因檢測）、生殖健康（包括無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測、胚胎植入前遺傳學檢測、新生兒單基因遺傳病檢測等）、疾病篩查和伴隨診斷四個大類。

消費級基因檢測面向個人消費者，消費者自行向企業(yè)購買采集器進行唾液采集并寄送樣本，然后企業(yè)進行基因檢測并出具報告，主要檢測如祖源分析等常規(guī)項目。我國消費級基因檢測市場競爭激烈，龍頭企業(yè)主要有達安基因、華大基因、美因基于、23andMe和23魔方等。

我國無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）市場發(fā)展穩(wěn)定。NIPT主要是采集孕婦外周血、提取胎兒游離DNA進行高通量測序，并通過生物信息分析技術來檢測胎兒是否有染色體異常的疾病，國內(nèi)NIPT技術及商業(yè)化路徑相對成熟，準確率達到了99％以上且無流產(chǎn)風險，已在各大醫(yī)院普及使用。我國NIPT市場呈現(xiàn)壟斷格局，華大基因和貝瑞基因，二者的市場份額占70％左右，競爭格局較為穩(wěn)定，達安基因、安諾優(yōu)達、博奧基因、卡尤迪生物等企業(yè)也在市場有所布局。截至2021年，我國NIPT行業(yè)市場規(guī)模不到100億元，整體平均滲透率不足50％。2020年，多個省份已將符合條件的唐式綜合征篩查納入醫(yī)保，符合條件的患者可享受報銷待遇。隨著醫(yī)保政策的推動以及測序成本的降低等，我國NIPT市場滲透率將有望進一步提高。

腫瘤基因診斷和腫瘤早篩有望成為基因測序最有發(fā)展前景的應用市場。惡性腫瘤是導致人類死亡的主要疾病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）公布的數(shù)據(jù)，2020年，我國有457萬癌癥新發(fā)病例和300萬死亡例，中國癌癥新發(fā)病例和死亡病例均位居全球第一，并呈增長趨勢。我國腫瘤基因診斷和腫瘤早篩還處于早期發(fā)展階段，且以伴隨診斷為主。2017－2020年，我國批準上市的NGS伴隨診斷試劑盒僅有9個。在提供腫瘤基因診斷的企業(yè)中，主要有華大基因龍頭企業(yè)和吉凱基因、和瑞基因、GENEWIZ、燃石醫(yī)學、泛生子基因等創(chuàng)新公司。2020年12月，國家衛(wèi)健委出臺《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》，明確規(guī)定國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑或藥品說明書規(guī)定需進行基因靶點檢測的靶向藥物，臨床醫(yī)師使用前需經(jīng)靶點基因檢測，確認患者適用后方可開具。同時我國縣級癌癥篩查和早診早治中心建設試點工作也于2021年正式啟動。隨著國家政策的推動和產(chǎn)業(yè)化技術的進步，腫瘤基因診斷和腫瘤早篩市場發(fā)展?jié)摿�巨大�?/p>

（三） 下游：基因測序應用商

基因測序產(chǎn)業(yè)鏈下游應用商主要包括醫(yī)療機構(gòu)、科研院校、醫(yī)藥企業(yè)和個人，與中游基因測序服務商緊密連接。

三、中國基因測序行業(yè)情況

（一） 市場規(guī)模

基因測序應用非常廣泛，其在生命科學基礎研究、臨床應用及其他領域的應用日益普及，行業(yè)市場規(guī)模持續(xù)增長，是基因檢測行業(yè)增長速度較快的細分領域。我國基因測序行業(yè)正處于高速成長階段，根據(jù)BCC Research發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020年，我國基因測序市場規(guī)模達到13．39億美元。隨著基因測序產(chǎn)業(yè)化技術日漸成熟，我國基因測序市場迎來“黃金期”，預計到2026年，市場規(guī)模增長至42．35億美元，2021－2026年復合增長率約為21．6％。

（二） 區(qū)域集中度

截至2022年3月，我國已有基因測序產(chǎn)品通過NMPA批準上市的基因測序企業(yè)有近一百家，主要分布在北京、廣東、湖南、湖北、江蘇和上海等省市地區(qū)，這6個區(qū)域企業(yè)比重合計70％。

圖2：中國基因測序行業(yè)區(qū)域集中度情況

注：企業(yè)篩選條件是截至2022年3月已有基因測序產(chǎn)品獲得NMPA批準上市

來源：火石創(chuàng)造產(chǎn)業(yè)數(shù)據(jù)中心

四、中國基因測序行業(yè)政策

我國將基因測序列入到戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。隨著我國個體化醫(yī)療和精準醫(yī)學的不斷發(fā)展，為滿足我國人們?nèi)罕娙找嬖鲩L的診斷需求，我國不斷出臺相關政策推動基因測序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠景目標綱要》提出，圍繞基因與生物技術，加快基因組學研究應用，加快體外診斷研發(fā)�！丁笆�四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》提出，推動基因檢測、生物遺傳等先進技術與疾病預防深度融合，開展遺傳病、出生缺陷、腫瘤、心血管疾病、代謝疾病等重大疾病早期篩查，為個體化治療提供精準解決方案和決策支持；在早篩和精準用藥方面，以高通量基因測序、質(zhì)譜、醫(yī)學影像、生物信息診斷等技術為主，重點開展腫瘤早期篩查及用藥指導，繼續(xù)推動耳聾、唐氏綜合癥、地中海貧血等出生缺陷基因篩查，推動個體化醫(yī)療實現(xiàn)突破。

表3：2016－2022年5月中國基因測序行業(yè)相關政策

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

五、總結(jié)

我國基因測序行業(yè)正處于高速成長階段，部分創(chuàng)新企業(yè)的三、四代測序技術達到國內(nèi)領先、國際先進水平，越來越多的具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的基因測序產(chǎn)品獲批上市實現(xiàn)商業(yè)量產(chǎn)，實現(xiàn)基因測序儀進口國產(chǎn)化替代。隨著技術的進步、精準醫(yī)學的發(fā)展和利好政策的推動，我國基因測序市場擁有巨大的應用前景，我國基因測序行業(yè)迎來“黃金期”。

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作者 ｜ 火石創(chuàng)造 lily  

審核 ｜ 火石創(chuàng)造 廖義桃、殷莉

       原文標題 : 國產(chǎn)正崛起！中國基因測序產(chǎn)業(yè)鏈圖譜與市場分析