與腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域大談“內(nèi)卷”,害怕競爭不同的是,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)新藥研發(fā)領(lǐng)域的企業(yè)們,似乎都在歡迎有更多的競爭。

這并不奇怪。當(dāng)前,腦部疾病被視為造成全球疾病負(fù)擔(dān)的最大因素,但ABPI(英國制藥工業(yè)協(xié)會)的一份報告顯示,相較于全球有38%的研發(fā)資金投入到腫瘤和免疫治療領(lǐng)域,CNS領(lǐng)域只吸引了僅7%的資金。

同時,大多數(shù)大型制藥公司都在相繼退出這個領(lǐng)域。2019年,安進結(jié)束了其神經(jīng)科學(xué)研究和早期開發(fā)項目,并宣布關(guān)閉了專注于神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的Erl Wood研究中心。2018年,曾經(jīng)是CNS領(lǐng)域第一大廠商的輝瑞,也宣布退出并裁員300位。而BMS、GSK和阿斯利康,則已經(jīng)更早地離開了這一被視為“新藥研發(fā)黑洞”的領(lǐng)域。

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不具有再生能力、疾病機制復(fù)雜、藥物難以到達(dá)靶部位、動物模型可靠性低、臨床研究困難、患者對安全性和依從度要求高等,CNS藥物研發(fā)可謂難點頗多。加之原來比較好做的東西都已經(jīng)開發(fā)完成,剩下的都是“硬骨頭”,一旦企業(yè)繼續(xù)研發(fā),就意味著需要承擔(dān)更高的投資和風(fēng)險。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計,CNS藥物研發(fā)的成功率僅為6%,不足其他藥物研發(fā)成功率的一半。

當(dāng)大藥企成群結(jié)隊退出CNS藥物研發(fā)領(lǐng)域之時,基因治療或RNA干擾、甚至是AI技術(shù)和成像技術(shù)等生物技術(shù)的創(chuàng)新,則被一些業(yè)內(nèi)人士視為扭轉(zhuǎn)局面的關(guān)鍵——早已退離開CNS藥物研發(fā)的GSK,正在悄悄恢復(fù)一些神經(jīng)退行性疾病的研發(fā)、輝瑞選擇通過風(fēng)險投資支持;渤健、諾華和禮來,則依舊在堅持。

2021年,渤健的AD新藥獲批讓其卷入“爭議”的風(fēng)口。在近日召開的“首屆中國(蘇州)太湖醫(yī)藥創(chuàng)新大會”CNS新藥論壇上,Biogen亞太地區(qū)外部創(chuàng)新負(fù)責(zé)人李文凱談及此事,并介紹了渤健的研發(fā)布局。

但無論爭議與否,AD新藥的獲批,正在鼓舞著海內(nèi)外更多的藥企進入這個領(lǐng)域。隨著人工智能和腦科學(xué)被列為國家戰(zhàn)略科技力量,大有回歸之勢的CNS藥物研發(fā),已經(jīng)在中國醞釀下一個千億產(chǎn)業(yè)。此次論壇上,不少嘉賓便直面腦藥物開發(fā)瓶頸,尤其是針對腦卒中和AD,試圖尋求創(chuàng)新突破之道。

卒中治療新藥的13年上市路

“十多年來,時間和結(jié)果都證明了這是一個正確的決定和策略�！痹谘葜v中,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物國家重點實驗室副主任,寧丹新藥CEO王鵬如此說道。

而他口中的“決定和策略”,正是推動先必新?(依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液)的關(guān)鍵之一,即采用不同的作用機制做成復(fù)方,而這一策略,也被其延續(xù)到了后續(xù)的CNS新藥研發(fā)中。

寧丹新藥成立于2020年,專注于腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的新藥引進開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。創(chuàng)始團隊具有神經(jīng)系統(tǒng)新藥研發(fā)積淀,曾成功開發(fā)上市1個1類新藥(先必新?)。今年8月份,其剛完成7千萬元的A輪融資,先聲藥業(yè)是投資方之一。

事實上,先必新?便是先聲藥業(yè)去年的重磅產(chǎn)品。據(jù)王鵬介紹,自2007年起,先聲藥業(yè)開始聚焦神經(jīng)領(lǐng)域的藥物研發(fā)。由于CNS藥物開發(fā)難度大,在他看來,這在國內(nèi)算是比較罕見的。也是在這一年,先必新?項目立項,而后在2009年發(fā)現(xiàn)候選藥物并進入開發(fā)階段。2011年,先必新?在澳大利亞和中國同步開展臨床試驗,歷經(jīng)十余年,該藥才于去年上市,成為全球腦卒中治療領(lǐng)域近5年來唯一獲批上市銷售的創(chuàng)新藥。

回溯先必新?當(dāng)初的立項理由,王鵬表示很簡單,“在依達(dá)拉奉首仿上市獲得巨大成功后,研發(fā)團隊希望能找到更好的藥物。因為該藥在歐美并沒有開發(fā)成功,還是有一定局限性�！倍�提升療效的手段也非常直接了當(dāng)。王鵬稱:“我們希望添加另外具有不同活性和作用機制的化合物,兩個機制在一起的效果不管是相加還是相乘,都肯定會比依達(dá)拉奉更好�！�

“腫瘤領(lǐng)域是最典型的例子�，F(xiàn)在所有抗腫瘤藥物基本都需要聯(lián)合用藥,神經(jīng)領(lǐng)域的復(fù)雜疾病亦有很多證明,未來是需要多靶點、多機制或者是聯(lián)合用藥的�！彼�說道。

挑選何種作用機制的化合物便成了關(guān)鍵。彼時,已經(jīng)有不少研究證實神經(jīng)炎癥在腦卒中和各種中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域中是非常重要的病理因素。于是,王鵬團隊決定聚焦炎癥,并且根據(jù)腦卒中治療的時間窗口(24小時以內(nèi))進行產(chǎn)品優(yōu)化。日后證明,“這個簡單的策略和選擇是非常正確的決定。”

官方新聞稿指出,先必新?(依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液)是以4:1的配比組合,科學(xué)配伍了兩種活性成分:依達(dá)拉奉和右莰醇。通過應(yīng)用兩種成分清除自由基、抗炎以及保護血腦屏障等多重作用機制,先必新?可以降低急性缺血性腦卒中引發(fā)的腦神經(jīng)損傷,是兩種成分的首次成藥。

事實上,據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究估計,中國已成為卒中終生風(fēng)險最高和疾病負(fù)擔(dān)最重的國家。眼下,再灌注治療和神經(jīng)保護治療是缺血性卒中治療的重要手段。但就在近些年,再灌注治療取得突飛猛進發(fā)展的時候,神經(jīng)保護劑在卒中治療的探索卻一直面臨基礎(chǔ)-臨床轉(zhuǎn)化的困境。

充滿爭議的AD新藥

除了腦卒中治療藥物,阿爾茨海默病的新藥開發(fā),也是談及CNS藥物時無法避開的話題。在過去幾年中,該領(lǐng)域一直飽受阿爾茨海默病藥物后期失敗的困擾。這讓研究人員意識到我們可能不像我們想象的那樣了解這種疾病。

2021年6月7日,FDA宣布加速審批渤健/衛(wèi)材治療早期阿爾茨海默病(AD)患者的新藥Aduhelm(aducanumab,阿杜卡瑪單抗)上市,一石激起千層浪。而后,圍繞著該藥的爭論從未停止,FFDA專家顧問委員會更是有3位專家離職,以示“抗議”。

如今,抗AD藥物已成為國際CNS藥物市場上銷量增長最快的一類藥物。但與其它抗精神病藥物相比,AD治療藥物的數(shù)量并不多。目前,阿爾茨海默病和帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病的藥物研發(fā)都被證明極具挑戰(zhàn)性,部分原因是它們錯綜復(fù)雜的發(fā)病機制。

阿斯利康、禮來、默克、諾華、輝瑞和羅氏都曾在AD藥物開發(fā)中出現(xiàn)臨床試驗失敗。但該藥的廣闊市場依舊吸引著不少企業(yè)進場,——有不少分析人士就預(yù)計,市場上第一個對AD顯示出療效的藥物將成為重磅炸彈,

其中,聚焦于神經(jīng)領(lǐng)域藥物研發(fā)的渤健,則一直希望充當(dāng)先鋒。Biogen亞太地區(qū)外部創(chuàng)新負(fù)責(zé)人李文凱指出,Aduhelm獲批后,圍繞這個產(chǎn)品的確有很多討論�！皩嵤虑笫堑刂v,渤健在這個藥上做了大量工作,其中包括兩個大III期臨床的推進。我們收集了大量數(shù)據(jù),包括生物標(biāo)記物數(shù)據(jù),從我們自己和FDA的分析來看,所有證據(jù)之間都非常吻合。不過,后續(xù)我們還需要提交確證性臨床試驗資料,以證明候選藥物具有確實的臨床益處�！�

1978年,渤健在瑞士日內(nèi)瓦成立,創(chuàng)始團隊中包含了兩名諾貝爾獎獲得者。豪華的陣容和深厚的科研實力,讓渤健在20世紀(jì)最后20年研發(fā)了一系列創(chuàng)新產(chǎn)品,并在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域確立了不可撼動的地位。

“盡管CNS藥物研發(fā)成功率低,風(fēng)險更高,但渤健就認(rèn)準(zhǔn)了這個方向�！痹诶钗膭P看來,之所以依舊在堅持,一是巨大的未被滿足需求的市場;二是渤健多年的積累和經(jīng)驗。

目前渤健的研發(fā)管線依然偏重多發(fā)性硬化癥和中樞神經(jīng)領(lǐng)域。但在仿制藥不斷出現(xiàn),以及新藥研發(fā)困難重重的情境下,渤健這些年的日子并不算太好。

Aduhelm的上市被渤健給予了提振業(yè)績的厚望。但從三季報來看,Aduhelm的銷售僅為30萬美元,離市場預(yù)期的1400萬美元銷售額相差甚遠(yuǎn)。為平衡新藥研發(fā)的投入與產(chǎn)出比,渤健也在開發(fā)生物類似物,以平衡管線風(fēng)險,并為創(chuàng)新提供更多的資金。

此外,據(jù)李文凱介紹,近些年,隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展,渤健也在跟科技公司達(dá)成合作,比如其與蘋果合作,對脊髓損傷(SCI)患者進行長時間檢測,希望通過大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)一些數(shù)字生物標(biāo)記物(Digital Biomarkers),從而更精準(zhǔn)地篩選患者,以及更好地觀測藥物在臨床當(dāng)中的療效。

技術(shù)來“拯救”

事實上,在CNS藥物開發(fā)中選擇擁抱新技術(shù)的,渤健并非第一家。近些年,CNS藥物開發(fā)領(lǐng)域的復(fù)興,被指與人工智能、成像和基因分型等技術(shù)的發(fā)展分不開。

《Biospectrum》雜志在報道中指出,人工智能在識別早期可能無法檢測的癥狀,以及患者群體特征方面發(fā)揮著作用。而隨著成像技術(shù)以及血液/腦脊液中的生物標(biāo)志物助力新藥精準(zhǔn)研發(fā),該行業(yè)正在為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)帶來回報�；�因分型則可以篩選臨床入組的患者,使臨床試驗更有效且更便宜。

與此同時,基因療法也對CNS藥物研發(fā)產(chǎn)生重大影響。IQVIA副總裁Marie Trad曾在2019年8月份的一場歐洲生物會議上表示:“直到2014年,我們在開發(fā)治療帕金森病藥物的時候,目標(biāo)還是改善癥狀,但現(xiàn)在,我們正在開發(fā)治療這種疾病的基因療法了�！贝送�,在針對動物模型可靠性低問題上,不少研究人員也已經(jīng)轉(zhuǎn)向通過人體干細(xì)胞來測試新療法。

不過,基于CNS藥物開發(fā)的諸多難點,也有專業(yè)人士表示在該領(lǐng)域,所有新技術(shù)的成熟度曲線會被極大拉長。新技術(shù)要想率先在CNS領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破不太可能。而另一方的聲音,則認(rèn)為伴隨著基因治療或RNA干擾、甚至是AI技術(shù)和成像技術(shù)等生物技術(shù)的創(chuàng)新,CNS藥物開發(fā)將會扭轉(zhuǎn)局面,迎來新的機遇。

事實上,圍繞著神經(jīng)領(lǐng)域的藥物開發(fā),王鵬表示這么多年來,很多人是有很大偏見的�！按蠹叶颊f這個領(lǐng)域失敗率大,難度高,也不如腫瘤火,融資困難�！彼�坦言,“我覺得缺乏資金和成功率低是雞和蛋的關(guān)系。但我們也相信有好的機遇,隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展,研發(fā)成功率低的現(xiàn)實正在逐步被改善�！�

與腫瘤新藥“內(nèi)卷”不同,目前,CNS藥物領(lǐng)域競爭相對較少。而這也意味著做CNS藥物項目更容易成為首創(chuàng)。王鵬透露:“我看了一下,在中國,神經(jīng)領(lǐng)域的項目大家都近乎是中國獨家甚至全球獨家,即便項目是從海外引進的�！痹谒�看來,在神經(jīng)藥物領(lǐng)域,尤其是腦卒中治療藥物領(lǐng)域,雖然不受重視,但有更大的機會可以做到全球領(lǐng)先,而這正是CNS藥物的特點。

福貝生物共同創(chuàng)始人/CEO管小明就笑談:“做腫瘤藥和做神經(jīng)系統(tǒng)的藥物是有點不一樣。一般去開大會,做腫瘤藥或者專注其他疾病領(lǐng)域的企業(yè),如果看到別家發(fā)表成功的數(shù)據(jù),心里都很難受。但我們這個領(lǐng)域,是希望別人都能成功。因為任何一家成功對這個領(lǐng)域都是一個鼓舞,大家會更重視,也會有更多的資金進來�！�

就如渤健的Aduhelm,無論爭議與否,“監(jiān)管機構(gòu)能夠考慮用替代終點來下審批的決定是一個非常好的事情,給神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)打開了一條新的路徑�！惫苄∶髡f,“不管怎么說,Aduhelm獲批的影響很大,不僅僅是在AD領(lǐng)域,對其他神經(jīng)性疾病藥物研發(fā)都有著意義�！�

本文來源于億歐,原創(chuàng)文章,作者:林怡齡。轉(zhuǎn)載或合作請點擊轉(zhuǎn)載說明,違規(guī)轉(zhuǎn)載法律必究。

來源:          林怡齡