聲明：本文為火石創(chuàng)造原創(chuàng)文章

早在2016年“魏則西事件”發(fā)生后，國(guó)家衛(wèi)健委便叫停免疫細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用，只限于臨床研究，且不得收費(fèi)。近期北京大學(xué)第三醫(yī)院張煜醫(yī)生揭露“腫瘤治療黑幕”事件再次把免疫細(xì)胞治療推上了風(fēng)口浪尖。

01NKT細(xì)胞是什么？

NKT細(xì)胞（Natural killer T cell）是一種在細(xì)胞表面既能夠表達(dá)T細(xì)胞受體（TCRαβ等），又能表達(dá)NK細(xì)胞受體（NK1．1等）的T細(xì)胞亞群，主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位。NKT細(xì)胞在細(xì)菌感染、自身免疫和腫瘤等多種免疫反應(yīng)中起著重要作用，細(xì)胞表面表達(dá)的細(xì)胞受體不同，作用明顯不同。

NKT細(xì)胞含量少，約占外周血T細(xì)胞的0．1％，但它內(nèi)部有大量的殺傷性細(xì)胞因子，例如IL－4、IL－10、IFN－γ等，遠(yuǎn)高于NK細(xì)胞和T細(xì)胞。當(dāng)NKT細(xì)胞受到刺激，便能夠快速地釋放這些細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。NKT細(xì)胞直接識(shí)別由非多態(tài)性MHC分子CD1d呈遞的脂質(zhì)抗原，從而刺激其產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞，產(chǎn)生廣泛的免疫反應(yīng)。

02NKT細(xì)胞治療

當(dāng)前免疫治療成為腫瘤治療的重要手段，抗體藥和細(xì)胞治療是當(dāng)前最為熱門的兩個(gè)方向。

抗體藥目前仍以單抗為主，但由于產(chǎn)品針對(duì)具體靶點(diǎn)，對(duì)患者具有選擇性，免疫應(yīng)答效率不高，當(dāng)前通過(guò)研究雙抗等新型抗體藥物來(lái)增加抗體藥的適應(yīng)癥范圍。

免疫細(xì)胞治療主要是通過(guò)提取患者自身或他人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因修飾或者直接擴(kuò)增培養(yǎng)，提高活性后，重新輸回體內(nèi)，幫助患者恢復(fù)免疫力，殺傷腫瘤細(xì)胞。基因修飾的免疫細(xì)胞治療方面，當(dāng)前最為著名的CAR－T細(xì)胞治療，通過(guò)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使T細(xì)胞表達(dá)特定抗原受體，從而具備特定的抗原殺傷功能，目前主要在血液腫瘤中獲得了良好的治療效果并有產(chǎn)品獲批上市。由于CAR－T一直面臨進(jìn)入實(shí)體瘤腫瘤微環(huán)境等問(wèn)題，沒(méi)有取得很好的突破，許多研究項(xiàng)目通過(guò)尋找更合適的表位靶標(biāo)，來(lái)突破對(duì)實(shí)體瘤的治療瓶頸。直接擴(kuò)增應(yīng)用的細(xì)胞治療主要有NK細(xì)胞治療、TIL細(xì)胞治療和NKT細(xì)胞治療等。

NKT細(xì)胞治療是從患者或健康人的臍帶血或外周血中分離提取有效的NKT細(xì)胞，然后直接或經(jīng)過(guò)基因修飾（CAR－NKT）進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)，達(dá)到一定數(shù)量后進(jìn)行收集，再回輸給患者進(jìn)行治療。

1．NKT細(xì)胞治療與CAR－T細(xì)胞治療的區(qū)別兩者的整體制備和作用流程差不多，但在靶標(biāo)選擇、作用時(shí)間等方面多有不同，主要體現(xiàn)在以下幾方面：

表1：NKT細(xì)胞治療與CAR－T細(xì)胞治療的異同點(diǎn)

來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理

總體來(lái)看，NKT細(xì)胞治療比CAR－T細(xì)胞治療作用時(shí)間更久，能夠更有效抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

2．NKT細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)（基于理論和當(dāng)前研究）⑴NKT細(xì)胞存在于正常組織和腫瘤等部位，便于在實(shí)體瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答。⑵通過(guò)引起多種免疫反應(yīng)，可以對(duì)多種腫瘤產(chǎn)生治療效果，理論上可以治療幾乎所有癌癥。⑶源于天然細(xì)胞，不改變基因，對(duì)機(jī)體的副作用很小，不會(huì)影響正常細(xì)胞的生存。 

03NKT細(xì)胞治療的發(fā)展現(xiàn)狀

目前，NKT細(xì)胞治療多處于臨床前研發(fā)階段，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目較少，全球只有在日本獲得厚生勞動(dòng)省的B級(jí)認(rèn)可，可進(jìn)行自費(fèi)治療。

以下是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外重要的NKT細(xì)胞治療項(xiàng)目：

1．美國(guó)——CAR－NKT細(xì)胞治療：由美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家聯(lián)合研發(fā)。正在開(kāi)展的項(xiàng)目主要是用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的自體CAR－NKT細(xì)胞和用于惡性腫瘤治療的靶向CD19同種異體CAR－NKT細(xì)胞。

其中，神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療項(xiàng)目通過(guò)對(duì)NKT細(xì)胞進(jìn)行修飾，使NKT細(xì)胞表達(dá)可特異性識(shí)別和攻擊神經(jīng)母細(xì)胞瘤的GD2特異性CAR，并分泌支持NKT細(xì)胞生存的IL－15，目前處于I期臨床試驗(yàn)階段。2018年進(jìn)行了首例患者的治療，成為全球首個(gè)應(yīng)用于人體的工程化NKT細(xì)胞療法，并于2020年發(fā)布了中期報(bào)告，結(jié)果顯示，CAR－NKT細(xì)胞能夠作用于腫瘤，3名受試者中有1名轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)消退。治療肝細(xì)胞癌的同種異體CAR－NKT產(chǎn)品的IND也于2020年獲得FDA批準(zhǔn)。

該項(xiàng)目自研究開(kāi)始便獲得了市場(chǎng)廣泛的關(guān)注，2016年與Kuur Therapeutics公司進(jìn)行合作，并對(duì)其進(jìn)行了技術(shù)的獨(dú)家授權(quán)，用于血液學(xué)和實(shí)體瘤的治療。2021年5月初，全球知名生物制藥公司Athenex以1．85億美元收購(gòu)Kuur Therapeutics，為公司成功布局CAR－NKT細(xì)胞治療。

2．日本——基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）的NKT細(xì)胞治療：日本千葉大學(xué)與理化學(xué)研究所利用iPS技術(shù)，先將從人血中提取的NKT細(xì)胞誘變成iPS細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外擴(kuò)增，然后再次將其轉(zhuǎn)化成NKT細(xì)胞，進(jìn)行細(xì)胞治療，通過(guò)NKT－iPS－NKT過(guò)程，解決了NKT細(xì)胞體外大量擴(kuò)增的問(wèn)題。2020年10月份研究團(tuán)隊(duì)對(duì)一名頭頸部惡性腫瘤患者實(shí)施了移植手術(shù)，這是日本首次用iPS技術(shù)治療腫瘤。該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃到2022年對(duì)4至18名復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤患者進(jìn)行治療，以確認(rèn)這種療法的安全性和有效性。

3．中國(guó)——NKT細(xì)胞治療：我國(guó)清華大學(xué)細(xì)胞治療研究所張明徽教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)于2005年發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞，并開(kāi)展對(duì)腫瘤治療的研究，是我國(guó)較早開(kāi)展相關(guān)研究的團(tuán)隊(duì)，已經(jīng)對(duì)近百位肝癌、肺癌、胃癌等患者進(jìn)行了應(yīng)用，部分患者癥狀有所緩解。2018年正式開(kāi)展針對(duì)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌的I／Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

04展望

受NKT細(xì)胞自身特征和免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤技術(shù)突破的影響，基于NKT細(xì)胞的腫瘤治療研究將會(huì)進(jìn)一步加快，研究形式也將像CAR－T細(xì)胞治療一樣更加多樣化。

然而，正如每種新型治療方式的出現(xiàn)往往被寄予很高的期望，伴隨著過(guò)高的夸贊一樣，NKT細(xì)胞治療是否能夠驗(yàn)證當(dāng)前科學(xué)家所預(yù)想的結(jié)果，何時(shí)又能夠真正開(kāi)始應(yīng)用都是未知數(shù)。而且，由于CAR－T細(xì)胞治療已經(jīng)開(kāi)始上市應(yīng)用，通過(guò)對(duì)CAR－T、CAR－NK等技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)來(lái)實(shí)現(xiàn)實(shí)體瘤治療的項(xiàng)目也越來(lái)越多，并不斷取得突破，NKT細(xì)胞治療的臨床研究還相對(duì)緩慢，哪種技術(shù)能最先成功治療實(shí)體瘤還尤為可知。

在臨床應(yīng)用上，國(guó)家受新的細(xì)胞治療事件的影響，必然會(huì)進(jìn)一步加大對(duì)臨床研究應(yīng)用的監(jiān)管，同時(shí)也會(huì)對(duì)相關(guān)的研究一如既往地給予扶持。再好的醫(yī)療技術(shù)，只有在合規(guī)的監(jiān)管體系下才能更好地發(fā)揮價(jià)值。

   作者 ｜ 火石創(chuàng)造 張新