在過去的幾十年中,我們對(duì)阿爾茨海默病的了解迅速增長,但是事實(shí)證明很難將有關(guān)該病的基本發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為新的治療方法。

《每日科學(xué)》官網(wǎng)3月18日消息

現(xiàn)在,位于加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校(University of California, Davis)的加利福尼亞國家靈長類動(dòng)物研究中心(California National Primate Research Center,CNPRC)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出普通獼猴(rhesus macaques)阿爾茨海默病早期模型。這種獼猴模型于3月18日在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)雜志《阿爾茨海默病與癡呆癥》(Alzheimer's & Dementia)雜志上發(fā)表,通過這種靈長類動(dòng)物模型可以更好地測(cè)試新療法。

研究于2021年3月18日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》(最新影響因子:17．127)雜志上

該模型是由CNPRC的John Morrison教授的實(shí)驗(yàn)室與拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(Rush University Medical Center)的Jeffrey Kordower教授和佛羅里達(dá)大學(xué)(University of Florida)的助理教授Paramita Chakrabarty共同開發(fā)的。

人們認(rèn)為阿爾茨海默病是由于tau蛋白和淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊引起的。錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)在大腦中擴(kuò)散,從而導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡。Tau蛋白通常在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn),但在其他地方則沒有。

研究人員認(rèn)為,從疾病的沉默期開始到認(rèn)知能力下降的最初跡象可能要經(jīng)過數(shù)十年。了解這些年來發(fā)生的情況可能是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病癥狀的關(guān)鍵。Morrison說,但是如果沒有一個(gè)盡可能類似于人類狀況的強(qiáng)大動(dòng)物模型,就很難研究治療策略。許多研究都集中在表達(dá)人類淀粉樣蛋白或tau蛋白形式的轉(zhuǎn)基因小鼠上,但是事實(shí)證明,這些研究很難轉(zhuǎn)化為新的治療方法。

需要新的轉(zhuǎn)化模型

CNPRC博士后研究員,論文的第一作者Danielle Beckman說,人和猴子的腦中有兩種形式的tau蛋白,但嚙齒動(dòng)物只有一種。

她說:“我們認(rèn)為獼猴是更好的模型,因?yàn)樗�在腦中表達(dá)的tau形式與人類相同。”

小鼠也缺乏新皮質(zhì)的某些區(qū)域,例如前額葉皮層,人腦的這一區(qū)域極易受到阿爾茨海默病的影響。前額葉皮層存在于普通獼猴腦中,前額葉皮層對(duì)于人類和猴子的認(rèn)知功能至關(guān)重要。Beckman說,迫切需要一種新的,更好的阿爾茨海默病動(dòng)物模型,這種模型必須介于小鼠模型和人類臨床試驗(yàn)之間。

Chakrabarty和他的同事創(chuàng)造了人類tau基因的變種,其突變會(huì)包裹在病毒顆粒中,從而引起錯(cuò)誤折疊。這些載體被注射到普通獼猴腦的內(nèi)嗅皮層中,內(nèi)嗅皮層在阿爾茨海默病中非常脆弱。

在三個(gè)月內(nèi),他們可以看到錯(cuò)誤折疊的tau蛋白已經(jīng)擴(kuò)散到了動(dòng)物腦的其他部位。他們發(fā)現(xiàn)引入的人類突變體tau蛋白和猴子自己的tau蛋白都錯(cuò)誤折疊了。

Morrison說:“傳播方式清楚地表明,基于tau蛋白的病理學(xué)遵循著內(nèi)嗅皮層的精確連接,病理tau蛋白的播散可以通過突觸連接從一個(gè)區(qū)域傳遞到下一個(gè)區(qū)域。”他說,“這種通過腦回路傳播的能力導(dǎo)致負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知的皮質(zhì)區(qū)受損,而這些皮質(zhì)區(qū)離內(nèi)嗅皮層很遠(yuǎn)�！�

該小組先前通過注射短小段有缺陷的淀粉樣蛋白,建立了錯(cuò)誤折疊的淀粉樣蛋白在獼猴腦中的傳播,這代表了阿爾茨海默病的早期階段。Beckman說,新的tau蛋白模型可能代表了這種疾病的中期。

她說:“我們認(rèn)為這代表了更退化的階段,但是在廣泛的細(xì)胞死亡發(fā)生之前�！�

研究人員下一步計(jì)劃測(cè)試在獼猴模型中是否發(fā)生與人類阿爾茨海默病相當(dāng)?shù)男袨楦淖�。如果是這樣,它可以用于測(cè)試可防止錯(cuò)誤折疊或發(fā)炎的療法。

Morrison說:“過去四年來,我們一直在努力開發(fā)這些模型。我認(rèn)為如果沒有龐大的合作團(tuán)隊(duì)和國家靈長類動(dòng)物研究中心的大量資源,你將無法做到這一點(diǎn)�！�

參考文獻(xiàn)

Source:University of California – Davis

Animal model opens way to test Alzheimer's disease therapies

Reference:

Beckman D, Chakrabarty P, Ott S, Dao A, Zhou E, Janssen WG, Donis-Cox K, Muller S, Kordower JH, Morrison JH． A novel tau-based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis． Alzheimers Dement． 2021 Mar 18． doi: 10．1002/alz．12318． Epub ahead of print． PMID: 33734581．

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