10年時(shí)間,10億美金。

“雙十”一直是制藥界常提及的概念——一款新藥研發(fā)成功需要耗時(shí)十年,耗資十億美金。而現(xiàn)在10億已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,根據(jù)Tufts Center的統(tǒng)計(jì)報(bào)告,開發(fā)一款成功上市的新藥平均需要投入26億美元。

即便投入加大,新藥的綜合成功率卻一路下滑,2018年這一數(shù)字下降到11．4%。業(yè)內(nèi)甚至表示,研發(fā)新藥幾百億打水漂也是常態(tài)。

「周期長(zhǎng)、成本高、成功率低」越來(lái)越成為藥物研發(fā)路上的“攔路虎”。對(duì)于藥企而言,尤其是提升成本效率是當(dāng)前發(fā)展的重要議題。

伴隨AI技術(shù)的加速發(fā)展、藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的高速累積和數(shù)字化轉(zhuǎn)型,AI在藥物研發(fā)上的潛力逐漸釋放,比如對(duì)靶點(diǎn)、化合物結(jié)構(gòu)、基礎(chǔ)生理機(jī)制和基因等數(shù)據(jù)進(jìn)行快速分析,處理海量醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù),從而提高研發(fā)效率、縮短研發(fā)時(shí)間。

值得注意的是,去年該領(lǐng)域出現(xiàn)了近年來(lái)為數(shù)不多的技術(shù)大突破:Google旗下DeepMind的AlphaFold通過(guò)蛋白質(zhì)的氨基酸序列高精度地確定其3D結(jié)構(gòu)。而精準(zhǔn)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)是藥物靶標(biāo)研究的重要一環(huán)。

自去年以來(lái)新冠疫情的爆發(fā),利用AI加快藥物研發(fā)變得尤為迫切。AI新藥研發(fā)的想象空間進(jìn)一步被激發(fā),該領(lǐng)域的投融資情況迅速“升溫”。

在全球范圍內(nèi),據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),截至2020年11月,該領(lǐng)域去年的總?cè)谫Y規(guī)模達(dá)到近18．4億美元,比2015年-2017年的總和還要多。它與2014年相比,增長(zhǎng)了約7．4倍;與去年相比增長(zhǎng)了23%。

此外,去年有四家AI藥物研發(fā)的相關(guān)企業(yè)密集上市——Schr?dinger、Relay Therapeutics、Berkeley Lights、Lantern Pharma。其中Schr?dinger的市值已超過(guò)45億美元,而未上市企業(yè)中已有三家估值達(dá)10億美元,分別是BenevolentAI、Recursion Pharmaceuticals和晶泰科技。晶泰科技于2020年9月獲得3．18億美元C輪融資,這也是全球AI藥物研發(fā)領(lǐng)域的最高融資額。

以晶泰科技為代表的國(guó)內(nèi)AI藥物研發(fā)企業(yè),也迎來(lái)了融資“豐收年”。據(jù)統(tǒng)計(jì),去年共有9家國(guó)內(nèi)企業(yè)獲得融資,融資總金額至少4億美元。

AI新藥研發(fā)主要由三方主力組成:AI初創(chuàng)企業(yè)、制藥企業(yè)和AI技術(shù)服務(wù)商。其中,目前全球AI新藥研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)共有約240家,而國(guó)內(nèi)企業(yè)還不足20家。該領(lǐng)域的迅速“升溫”離不開藥企巨頭們對(duì)該領(lǐng)域的態(tài)度轉(zhuǎn)變——從「試水嘗試」轉(zhuǎn)向「重點(diǎn)戰(zhàn)略布局」。

“藥神”的潛質(zhì)—AI藥物研發(fā)的應(yīng)用場(chǎng)景

百舸爭(zhēng)流之下,眾多藥企巨頭和技術(shù)巨頭到底看中了AI研發(fā)藥物的哪些潛力?

通過(guò)利用自然語(yǔ)言處理、深度學(xué)習(xí)、機(jī)器學(xué)習(xí)和圖像識(shí)別等AI技術(shù),目前人工智能輔助藥物研發(fā)主要應(yīng)用在藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床前研究階段,包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、化合物合成、晶型預(yù)測(cè)等幾大場(chǎng)景。其中靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是AI+藥物研發(fā)最熱門的領(lǐng)域。

AI在這幾大場(chǎng)景中的具體應(yīng)用如下:

一、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn),包括基因位點(diǎn)、受體、酶、離子通道和核酸等生物大分子。靶點(diǎn)研究需要整合大量多樣化數(shù)據(jù)源找到相關(guān)模式,再通過(guò)高通量技術(shù)確定合適靶點(diǎn)。一直以來(lái),這項(xiàng)工作往往基于藥學(xué)專家的理論和經(jīng)驗(yàn),大約耗時(shí)兩年以上,另外還存在一些偏差。

相比之下,AI利用NLP技術(shù)檢索分析海量文獻(xiàn)、專利和臨床試驗(yàn)報(bào)告非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù),找出潛在的、被忽視的通路、蛋白和機(jī)制等與疾病的相關(guān)性,以發(fā)現(xiàn)新機(jī)制和新靶點(diǎn)。

二、化合物合成

利用機(jī)器學(xué)習(xí)(或深度學(xué)習(xí))技術(shù)學(xué)習(xí)海量化學(xué)知識(shí),建立高效模型,快速過(guò)濾“低質(zhì)量”化合物,富集潛在有效分子。此外,它或者還能通過(guò)云計(jì)算幫助化學(xué)家在多種合成路徑當(dāng)中篩選出簡(jiǎn)潔高效的最優(yōu)方法。

三、化合物篩選

化合物篩選,是指通過(guò)規(guī)范化的實(shí)驗(yàn)手段,從大量化合物或者新化合物中選擇對(duì)某一特定作用靶點(diǎn)具有較高活性的化合物的過(guò)程。在藥物研發(fā)過(guò)程中,進(jìn)入藥物研發(fā)管道的5000至10000個(gè)先導(dǎo)化合物中,平均只有250個(gè)能夠進(jìn)入臨床。從數(shù)以萬(wàn)計(jì)的化合物分子中篩選出符合活性指標(biāo)的化合物,其篩選成本達(dá)到數(shù)百億美元。

AI可以通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù),從藥化、生物學(xué)的大量數(shù)據(jù)中挖掘有效信息篩選化合物,并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)它們的理化性質(zhì)、成藥性質(zhì)和毒性風(fēng)險(xiǎn)。基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法和算力的提升,AI技術(shù)能夠開發(fā)出新型虛擬篩選方法,提升篩選效率。另外,AI圖像識(shí)別技術(shù)同時(shí)可應(yīng)用于高通量篩選之中,助力化合物的篩選優(yōu)化。

四、晶型預(yù)測(cè)

晶型變化會(huì)改變固體化合物的物理及化學(xué)性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性、熔點(diǎn)等),導(dǎo)致藥物在臨床治療、毒副作用、安全性方面的差異。單純依賴人工獲得穩(wěn)定性強(qiáng)且溶解度好的晶型,需要耗費(fèi)大量時(shí)間并且成功率很低。而通過(guò)深度學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知計(jì)算能力,AI可以實(shí)現(xiàn)高效動(dòng)態(tài)配置藥物的晶型,更快更精準(zhǔn)地找到良好的晶型。

AI藥物研發(fā)趨勢(shì)和挑戰(zhàn)

億歐大健康經(jīng)過(guò)梳理發(fā)現(xiàn),未來(lái)AI藥物研發(fā)領(lǐng)域正呈現(xiàn)以下幾大趨勢(shì):

一、制藥巨頭加快建立內(nèi)部相關(guān)研究部門或加強(qiáng)與AI初創(chuàng)企業(yè)/AI技術(shù)服務(wù)商的合作,其中合作的頻次和廣度將進(jìn)一步提升�？梢灶A(yù)見,多方合作將有助于拓展藥物管線,并推動(dòng)出現(xiàn)重大研究突破。截至目前,拜耳、諾華在AI藥物研發(fā)領(lǐng)域的合作數(shù)量最多,均達(dá)成了8項(xiàng);輝瑞、阿斯利康、GSK(葛蘭素史克)、羅氏分別累計(jì)有7、6、4項(xiàng)合作。此外,默沙東、羅氏、賽諾菲、BI(勃林格殷格翰)均達(dá)成了3項(xiàng)相關(guān)合作。

二、AI初創(chuàng)企業(yè)初步形成頭部效應(yīng)。從全球融資情況看,已有小部分企業(yè)的融資體量遙遙領(lǐng)先,預(yù)計(jì)2021-2022年會(huì)有一批企業(yè)率先上市。

三、科技巨頭幾乎均已入局,搶先一步獲得研究突破將及早建立競(jìng)爭(zhēng)壁壘,比如已經(jīng)在蛋白折疊預(yù)測(cè)領(lǐng)域有所突破的谷歌。以國(guó)內(nèi)為例,阿里云與GHDDI(全球健康藥物研發(fā)中心)合作,開發(fā)了AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺(tái);騰訊成立了推出了首個(gè)由AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)平臺(tái)“云深智藥”;百度成立了“百圖生科”公司,以AI技術(shù)加快新藥和診斷產(chǎn)品的研發(fā)速度;華為與字節(jié)跳動(dòng)都在招攬AI制藥領(lǐng)域人才。

資本涌入,巨頭加持,AI新藥研發(fā)領(lǐng)域似乎走到了自己的“高光”舞臺(tái)。但實(shí)際上,目前該領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化成果和突破性研究很少,大部分項(xiàng)目仍處在臨床階段。此外它還面臨著一些不小的挑戰(zhàn),比如AI新藥研發(fā)人才匱乏、優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)稀缺等。

作者:秘叢叢