人類的月經(jīng)周期，就是每月一次的子宮內(nèi)膜（endometrium）的脫落、再生和重塑的過程。這一現(xiàn)象幾乎只在人類中出現(xiàn)，除了人類以外，只有類人猿、舊大陸猴等極少數(shù)動物中有類似現(xiàn)象。
一個月經(jīng)周期可以分為兩個階段：增生期（排卵前）和分泌期（排卵后），在分泌期，子宮內(nèi)膜進入狹窄的接受狀態(tài)窗口，此時是胚胎最佳“著床窗口”（WOI），此時子宮內(nèi)膜的狀態(tài)在結(jié)構(gòu)和生理生化上都是理想狀態(tài)。
子宮內(nèi)膜不同于任何其他組織，它由多種細胞類型組成，這些細胞在一個月的周期中會經(jīng)歷劇烈且快速的變化，由于子宮內(nèi)膜的這種周期性變化對于人類生育能力和再生生物學(xué)都有很大相關(guān)性，因此，科學(xué)家長期以來一直在尋求對整個月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)表征。然而，目前人類對月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜變化的機制理解仍然非常有限。

2020年9月14日，美國斯坦福大學(xué)的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medcine 雜志發(fā)表了題為：Single－cell transcriptomic atlas of the human endometrium during the menstrual cycle 的研究論文。

該研究使用單細胞測序技術(shù)，系統(tǒng)地表征了月經(jīng)周期這一人類獨特的生理過程。通過單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，可在分子和定量水平將月經(jīng)周期分為四個主要階段，并且能夠更精確地確定胚胎“著床窗口”。

子宮內(nèi)膜單細胞水平的分子和基因組分析有助于理解女性生育能力、妊娠及常見疾病，將加速闡明這些疾病的發(fā)病機理，并開發(fā)出新穎的診斷方法和治療方法，為女性健康開辟了新前景。

王宛欣 和 Felipe Vilella，為該研究的共同第一作者，Carlos Simon 和 Stephen R． Quake 為該研究的共同通訊作者。

研究團隊使用兩個不同的單細胞測序平臺分析了29位不同女性的子宮內(nèi)膜活檢，每個女性在月經(jīng)周期進行了一次采樣。整個轉(zhuǎn)錄組無偏見分析了子宮內(nèi)膜的主要細胞類型：上皮細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、免疫細胞和干／祖細胞。

由于女性的月經(jīng)周期長度各不相同（通常為24－35天），并且子宮內(nèi)膜細胞的類型和數(shù)量在整個周期內(nèi)也各不相同，因此將分子分析“定時”到月經(jīng)周期中特定時間或階段難以實現(xiàn)。

為了解決這一難題，研究團隊開發(fā)了新模型，對子宮內(nèi)膜組織中最豐富的兩種細胞類型：纖毛上皮細胞和基質(zhì)成纖維細胞的全基因組轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行了高維數(shù)據(jù)的降維分析。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)錄組分析，人類月經(jīng)周期可分為四個主要階段：月經(jīng)及增生早期、增生后期、分泌早期、分泌中后期。

總體來說，月經(jīng)周期中的四個階段之間的轉(zhuǎn)化基本呈連續(xù)狀態(tài)，但第三階段（分泌早期）到第四階段（分泌中后期）的轉(zhuǎn)化顯然并不連續(xù)，纖毛上皮細胞轉(zhuǎn)錄組變化劇烈，而第四階段的特征與“著床窗口”相吻合。

這些發(fā)現(xiàn)表明，“著床窗口”打開時，會發(fā)生纖毛上皮細胞轉(zhuǎn)錄組特征突然變化，而基質(zhì)成纖維細胞就沒有這種劇烈變化。

由于子宮內(nèi)膜組織學(xué)不足以預(yù)測對子宮內(nèi)膜胚胎植入的接受性，因此在臨床上，已將子宮內(nèi)膜活檢的組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析用于對接受體外受精的部分女性進行胚胎移植時判斷“著床窗口”的計時。

該研究可以通過纖毛上皮細胞轉(zhuǎn)錄組特征變化，以單細胞分辨率來確定“著床窗口”，豐富了子宮內(nèi)膜不育及相關(guān)疾病的未來臨床診斷和靶向治療。

人子宮內(nèi)膜的另一種主要細胞類型——基質(zhì)成纖維細胞，這些細胞對孕酮激素的反應(yīng)，稱為蛻膜化（decidualization），導(dǎo)致免疫細胞群的募集和血管生成，這對于成功懷孕至關(guān)重要。之前認為人類與其他物種不同，人類的蛻膜化與妊娠無關(guān)。

然而，這項研究表明，在非妊娠狀態(tài)下，基質(zhì)成纖維細胞相對于妊娠早期蛻膜中的成纖維細胞具有獨特的特征，這表明妊娠可能影響成纖維細胞的蛻膜化。

此外，免疫細胞在子宮內(nèi)膜功能、妊娠以及子宮內(nèi)膜組織脫落和再生中起關(guān)鍵作用。該研究發(fā)現(xiàn)了在月經(jīng)周期的不同階段子宮中自然殺傷細胞的轉(zhuǎn)錄組變化和淋巴細胞的變化。

通過單細胞測序分析可提供有關(guān)子宮內(nèi)膜細胞譜系分化以及組織再生和修復(fù)的基礎(chǔ)機制信息。此外，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)有望提供對子宮內(nèi)膜小生境的深入了解，而超越轉(zhuǎn)錄組學(xué)的單細胞測序分析將促進細胞過程的解構(gòu)，包括解析最近在子宮內(nèi)膜上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的癌癥驅(qū)動基因突變的作用。

在臨床上，子宮內(nèi)膜在女性的生育能力、妊娠以及女性常見疾�。ò�括子宮內(nèi)膜異位，子宮腺肌病，異常子宮出血和子宮內(nèi)膜癌）中起主要作用。

子宮內(nèi)膜單細胞水平的分子和基因組分析將加速闡明這些疾病的發(fā)病機理，并開發(fā)出新穎的診斷方法和治療方法，以取代目前各種激素療法和手術(shù)療法。

總的來說，這是第一個成功應(yīng)用單細胞測序技術(shù)系統(tǒng)表征女性子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期變化的研究，這項研究為女性健康開辟了新的前景。