-01-前言

腎臟不僅是人體的“凈化工廠(chǎng)”，更是免疫調(diào)控的“戰(zhàn)略要地”。近年來(lái)，隨著免疫學(xué)研究的深入，腎臟疾病與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜關(guān)系逐漸浮出水面。從經(jīng)典的腎小球腎炎到慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病，免疫異常始終是疾病發(fā)生發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力。然而，腎臟的免疫微環(huán)境具有高度獨(dú)特性——它既是免疫攻擊的靶器官，又是調(diào)節(jié)全身免疫穩(wěn)態(tài)的“守門(mén)人”。 

這種雙重角色使得腎臟免疫學(xué)成為醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，約60%會(huì)發(fā)展為狼瘡性腎炎；而近年來(lái)備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在抗癌治療中，也因引發(fā)腎損傷而備受爭(zhēng)議。因此，深入解析腎臟的免疫調(diào)控機(jī)制，有助于我們將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床診療的新策略。 

-02-腎臟的結(jié)構(gòu)和功能

腎臟的基本功能單位是腎單位，每個(gè)腎單位由腎小體（包括腎小球和腎小囊）和腎小管組成。腎小球的核心結(jié)構(gòu)是毛細(xì)血管袢，其濾過(guò)屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和足細(xì)胞構(gòu)成，負(fù)責(zé)篩除血液中的大分子物質(zhì)。 

腎臟具有三大核心功能： 

排泄與濾過(guò)   

每日濾過(guò)約180升血液，排出代謝廢物（如尿素、肌酐）。

體液與電解質(zhì)平衡  

通過(guò)腎小管重吸收水分、鈉、鉀等，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

內(nèi)分泌功能  

分泌促紅細(xì)胞生成素（EPO）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性物質(zhì)，調(diào)控血壓和紅細(xì)胞生成。

此外，腎臟結(jié)構(gòu)具有與免疫的關(guān)聯(lián)：腎小球?yàn)V過(guò)屏障的完整性依賴(lài)足細(xì)胞和基底膜的協(xié)同作用，一旦受損（如抗體沉積、補(bǔ)體激活），將引發(fā)蛋白尿和炎癥反應(yīng)。腎小管上皮細(xì)胞不僅是代謝調(diào)節(jié)者，還能通過(guò)分泌趨化因子（如CXCL1、CCL2）招募免疫細(xì)胞，參與局部免疫應(yīng)答。

-03-腎臟獨(dú)特的免疫微環(huán)境

不同于肝臟、脾臟等經(jīng)典免疫器官，腎臟的免疫微環(huán)境具有以下特征：

常駐免疫細(xì)胞稀少   

生理狀態(tài)下，腎臟中僅有少量巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）。

屏障功能的脆弱性  

腎小球內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于循環(huán)抗體和補(bǔ)體，易成為免疫攻擊的靶點(diǎn)。

局部免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)  

腎小球基底膜富含補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（如CD46、CD55），防止補(bǔ)體過(guò)度激活；足細(xì)胞表達(dá)MHC-II類(lèi)分子，可遞呈抗原并激活T細(xì)胞，直接參與免疫反應(yīng)。 

-04-腎臟疾病的免疫機(jī)制

腎臟疾病的免疫機(jī)制可歸納為三大類(lèi)：

自身免疫攻擊

例如，在抗腎小球基底膜病中，抗GBM抗體直接攻擊IV型膠原α3鏈，引發(fā)急進(jìn)性腎炎。在狼瘡性腎炎中，免疫復(fù)合物沉積于腎小球，激活補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致慢性炎癥。

炎癥放大環(huán)路 

例如，腎小管損傷后釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），通過(guò)TLR4/NF-κB通路激活巨噬細(xì)胞，分泌IL-6、TNF-α，形成惡性循環(huán)。在糖尿病腎病中，高血糖誘導(dǎo)足細(xì)胞線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激，釋放ROS激活NLRP3炎癥小體，加劇腎纖維化。 

免疫耐受失衡  

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能缺陷導(dǎo)致Th17細(xì)胞過(guò)度活化，促進(jìn)局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）。  

-05-腎臟與其它器官的免疫相互作用

腎臟與全身免疫系統(tǒng)的交互作用深刻影響疾病進(jìn)程：

腸-腎軸  

腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致尿毒癥毒素（如硫酸吲哚酚）蓄積，激活腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞，加速CKD進(jìn)展。短鏈脂肪酸（SCFAs）通過(guò)抑制HDAC增強(qiáng)Treg功能，緩解腎臟炎癥。

心-腎軸

心力衰竭時(shí)，交感神經(jīng)過(guò)度激活誘導(dǎo)腎素分泌，RAS系統(tǒng)活化進(jìn)一步損傷心臟和腎臟。心臟分泌的利鈉肽（如BNP）可抑制腎臟纖維化相關(guān)基因（如TGF-β）表達(dá)。

肝-腎軸  

肝硬化患者中，門(mén)脈高壓導(dǎo)致腎臟血流減少，誘發(fā)肝腎綜合征。肝臟合成的補(bǔ)體蛋白（如C3、C5）異常參與膜增生性腎小球腎炎的發(fā)生。

-06-腎臟免疫學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化

基于免疫機(jī)制的療法正在改寫(xiě)腎臟病治療格局：

靶向補(bǔ)體系統(tǒng)  

例如，抗C5單抗（Eculizumab）用于治療非典型溶血尿毒綜合征（aHUS），阻斷補(bǔ)體終末通路。C3抑制劑（Pegcetacoplan）在C3腎小球病中顯示顯著療效。

免疫檢查點(diǎn)調(diào)控

抗CD20單抗（利妥昔單抗）可以清除B細(xì)胞，用于ANCA相關(guān)性血管炎和膜性腎病。貝利尤單抗（Belimumab）是一種針對(duì)BAFF的單抗，已正式獲批用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)療法的自身抗體陽(yáng)性的活動(dòng)性成人SLE患者，通過(guò)抑制B細(xì)胞活化治療狼瘡性腎炎。  

細(xì)胞療法  

靶向CD19和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法在難治性狼瘡性腎炎中已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

表觀遺傳干預(yù)  

例如HDAC抑制劑通過(guò)抑制炎癥基因表達(dá)，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。

-07-小結(jié)

腎臟免疫學(xué)的核心在于理解其“免疫悖論”——既要防御病原體，又要避免過(guò)度反應(yīng)導(dǎo)致自身?yè)p傷。“腎臟不僅是疾病的受害者，更是免疫調(diào)控的指揮者。”唯有打破學(xué)科壁壘，融合免疫學(xué)、代謝組學(xué)和工程學(xué)，方能實(shí)現(xiàn)從病理機(jī)制到臨床治愈的跨越。 

參考文獻(xiàn)：

Kidneyimmunology from pathophysiology to clinical translation. Nat Rev Immunol.2025Jan 30.

       原文標(biāo)題 : 腎臟免疫學(xué)：從病理生理到臨床轉(zhuǎn)化