-01-導讀

1989年，Th1和Th2細胞的二分法奠定了T細胞研究的基石。然而，2005年，董晨教授與Casey Weaver團隊在《自然·免疫學》上的突破性研究，揭示了第三類T細胞亞群——Th17細胞，其以分泌IL-17為標志，徹底改寫了免疫學教科書。這一發(fā)現(xiàn)源于對自身免疫性疾病機制的追問：為何阻斷Th1/Th2通路后，炎癥仍持續(xù)存在？  

Th17細胞的命名源于其核心產物IL-17，而后續(xù)研究進一步明確了其分化路徑：IL-6、TGF-β和IL-23等因子協(xié)同調控，驅動RORγt轉錄因子的表達，最終形成具有獨特功能的Th17細胞。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了傳統(tǒng)理論無法覆蓋的炎癥機制，更為藥物研發(fā)開辟了新方向。  

-02-IL-17的生物學作用：雙刃劍的免疫調控

IL-17家族包括六個成員（IL-17A至IL-17F），它們通過IL-17受體（IL-17 Ra至IL-17 Re）介導其生物學功能。Th17細胞通過分泌IL-17A/F、IL-21、IL-22等細胞因子，構建了復雜的免疫網絡。

1. 促炎與免疫防御

激活炎癥反應：IL-17通過結合受體IL-17RA/RC，激活NF-κB、MAPK等信號通路，誘導上皮細胞、成纖維細胞等分泌IL-6、TNF-α、趨化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒細胞、單核細胞至感染或損傷部位，清除胞外病原體（如細菌、真菌）。

抗微生物屏障：促進上皮細胞分泌抗菌肽（β-防御素、S100蛋白等），增強皮膚、黏膜等物理屏障功能，抵御念珠菌、金黃色葡萄球菌等侵襲。

2. 組織修復與穩(wěn)態(tài)維持

促進上皮再生：通過誘導角質形成細胞增殖和傷口愈合相關因子（如IL-22），加速皮膚、腸道等組織損傷修復。

維持腸道穩(wěn)態(tài)：與IL-22協(xié)同調節(jié)腸道杯狀細胞分泌黏液，保護腸道屏障完整性，防止病原體入侵。

3. 免疫調節(jié)與病理損傷

協(xié)同其他炎癥因子：與TNF-α、IL-1β等協(xié)同放大炎癥級聯(lián)反應，在自身免疫病（銀屑病、類風濕關節(jié)炎）中驅動慢性組織破壞。

介導骨代謝失衡：刺激破骨細胞分化和骨吸收，導致類風濕關節(jié)炎的骨侵蝕和銀屑病關節(jié)炎的關節(jié)破壞。

動態(tài)可塑性：Th17細胞在慢性炎癥中可轉化為促炎的Th1樣細胞，或分化為調節(jié)性Th17（分泌IL-10），影響疾病進展或緩解。

4. 腫瘤微環(huán)境調控

雙重作用：在部分腫瘤中，IL-17促進血管生成（通過VEGF）和免疫抑制性微環(huán)境形成；但在特定情況下（如結腸癌），IL-17也可能增強抗腫瘤免疫應答。 

-03-IL-17在自身免疫疾病中的作用

炎癥性皮膚和關節(jié)疾病

IL-17在銀屑病、銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎的病理學中具有公認的作用。IL-17Ra或其啟動子中增強IL-17應答的SNP已被確定為銀屑病和強直性脊柱炎的風險因素。在銀屑病皮膚病變的真皮中發(fā)現(xiàn)TH17細胞，并在識別CD1a呈遞的自身脂質抗原后介導小鼠和人類的皮膚炎癥。此外，銀屑病關節(jié)炎患者的滑液中發(fā)現(xiàn)具有組織駐留表型的產生IL-17的CD8+T細胞。

一系列靶向IL-23/IL-17途徑的治療已經在臨床上得到廣泛應用。臨床試驗表明，靶向IL-12p40（ustekinumab）、IL-17A（secukinumab和ixekizumab）、IL-17A和IL-17F（bimekizumab）、IL-17RA（brodalumab）和IL-23（guselkumab, tildrakizumab和risankizumab）對中重度銀屑病的治療有效。靶向IL-23/IL-17途徑的療法對銀屑病關節(jié)炎和強直性脊柱炎也有效。

MS和EAE

關于TH17細胞和IL-17在自身免疫疾病中的致病作用的許多初步發(fā)現(xiàn)是在多發(fā)性硬化癥（MS）的EAE小鼠模型中獲得的。最近的研究提供了令人信服的證據，證明IL-17是EAE中的關鍵致病細胞因子，也是MS中的主要藥物靶點。

在EAE模型中，由IL-23和IL-1β或IL-18驅動的TH17細胞是介導病理學的關鍵T細胞群。在EAE早期，共表達αβ和γδTCR的T細胞被招募到中樞神經系統(tǒng)，這些高度活化的T細胞通過提供IL-17而充當炎癥反應的初始觸發(fā)器。

然而，也有人認為IL-17在EAE中不起主要作用。因為，在EAE的復發(fā)-緩解模型中，當在疾病誘導時或復發(fā)前給予抗IL-17單克隆抗體時，其治療可減輕疾病，但在疾病高峰時卻幾乎沒有效果。但是，這并不排斥IL-17可以作為MS的重要藥物靶點，阻斷IL-17通路可能抑制TH17細胞和γδT17細胞的誘導或再激活，這可能是預防MS患者復發(fā)的有效方法。

炎癥性腸病

活動性潰瘍性結腸炎或克羅恩病患者的血清和炎癥粘膜中IL-17的表達顯著增加。此外，GWAS研究表明，IL23R基因中的非同義SNP與克羅恩病相關。對結腸炎小鼠模型的研究表明，由TH17細胞和/或ILC產生的IL-17在慢性腸道炎癥中起著關鍵作用。

這些研究導致了IL-17和IL-23靶向治療炎癥性腸病（IBD）的臨床試驗，ustekinumab已被批準用于治療克羅恩病。然而，在IBD患者中使用secukinumab或brodalumab的臨床試驗導致了念珠菌感染增強和腸道炎癥增加。雖然IL-17和TH17細胞可以引起炎癥，從而損害腸道粘膜，但IL-17與IL-22在限制腸道真菌和細菌感染方面也起到保護作用。

其他自身免疫和炎癥性疾病

對實驗性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明，IL-17在病理學中起著關鍵作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用secukinumab的臨床試驗未達到主要療效終點。

此外，Th17細胞在I型糖尿病中也具有致病作用，Th17細胞在1型糖尿病患者的血液中擴增，IL-17增強人類胰島細胞的炎癥反應。用抗IL-17單克隆抗體或重組IL-25（抑制Th17細胞）治療可減輕疾病�？笽L-12p40和抗IL-17單克隆抗體的臨床試驗正在1型糖尿病病人中進行。

此外，有證據表明IL-17在其他自身免疫性疾病中也發(fā)揮作用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

-04-IL-17靶向藥物的開發(fā)現(xiàn)狀

截至2025年，全球已獲批的IL-17靶向藥物主要包括以下五類：

司庫奇尤單抗（Secukinumab）（諾華）：首個獲批的IL-17A單抗（2015年），2020年銷售額突破40億美元，覆蓋銀屑病、銀屑病關節(jié)炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）及化膿性汗腺炎（HS）。

依奇珠單抗（Ixekizumab）（禮來）：2016年獲批，優(yōu)勢在于高親和力結合IL-17A，對難治性銀屑病皮損清除率（PASI 100）達44%。

布羅達單抗（Brodalumab）（安進/阿斯利康）：靶向IL-17RA受體，阻斷IL-17A/F/C/E信號，2017年獲批用于銀屑病，對重度患者PASI 75應答率達83%。

比美吉珠單抗（Bimekizumab）（優(yōu)時比）：同時中和IL-17A和IL-17F，2022年獲批，臨床數(shù)據顯示其對銀屑病的PASI 90應答率高達91%。

Netakimab（俄羅斯Biocad）：針對IL-17A，在中東歐市場占據一定份額。

國內方面，在研IL-17管線已逾50個，競爭十分激烈。目前就開發(fā)進度來看，恒瑞和智翔穩(wěn)居第一梯隊。2020年5月，創(chuàng)響生物以首付款和里程碑付款總計2.25億美元的價格獲得Izokibep在大中華區(qū)、韓國等國家和地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利，以及在日本以外的亞太地區(qū)進行臨床開發(fā)的權利。

-05-結語：解碼免疫，點亮希望

產生IL-17的T細胞和先天免疫細胞在對真菌、細菌以及病毒和寄生蟲的免疫中起著關鍵的保護作用，但也可以介導破壞性的感染相關免疫病理學，或者通過遺傳和環(huán)境因素的影響，導致自身免疫或其他慢性炎癥疾病的發(fā)展。目前，針對IL-17/IL-17R途徑的治療藥物都是單克隆抗體。一些表現(xiàn)出明顯的副作用，包括用secukinumab或Brodalumab治療IBD患者時腸道炎癥加重，用Brodalumab治療的銀屑病患者有自殺念頭，以及念珠菌或上呼吸道感染加重。由于IL-17在保護性免疫和破壞性炎癥中的雙重作用，另一種更具針對性的方法可能是利用宿主的天然免疫調節(jié)機制，選擇性抑制IL-17對自身抗原或特定病變組織的反應。選擇性誘導Treg細胞或用體外擴增的Treg細胞進行細胞治療已經在動物模型中得到了證明，盡管尚未在人類臨床試驗中取得重大成功，但它們可能為治療人類自身免疫性疾病提供了安全有效的方法。

參考文獻：

1.IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol.2022 Jul 5 : 1–17.

       原文標題 : IL-17與Th17細胞：從免疫衛(wèi)士到疾病靶點