一項新研究表明，一種名為 Yoda1 的實驗藥物可能有助于排出顱內(nèi)廢物和導(dǎo)致阿爾茨海默病和其他形式失智癥的神經(jīng)毒素。

《醫(yī)學(xué)快訊》

2月19日消息

“大腦的淋巴系統(tǒng)是目前所有醫(yī)學(xué)中最熱門的研究領(lǐng)域之一，因為它在過去十年才被重新發(fā)現(xiàn)，它顯然對健康的大腦功能至關(guān)重要，而且很可能會導(dǎo)致阿爾茨海默病等失智癥，” 羅格斯大學(xué)（Rutgers University，RU）羅伯特伍德約翰遜醫(yī)學(xué)院新澤西州兒童健康研究所的常駐科學(xué)家、羅格斯大學(xué)新不倫瑞克分校（Rutgers University-New Brunswick）細胞生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授 Max Tischfield 說。

該研究的資深作者 Tischfield 補充道：“這項研究的團隊采取了一種非常新穎的方法，研究了一種稱為顱縫早閉（Craniosynostosis）的人類顱面部疾病，這種疾病會在顱骨內(nèi)產(chǎn)生過大的壓力。” 他與來自遺傳、細胞生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)學(xué)系的榮譽本科生一起進行了這項研究。

“我們首先證明這種額外的壓力會損害大腦的淋巴系統(tǒng)，抑制腦脊液的流動，從而抑制排出廢物的能力。然后我們繼續(xù)尋找一種方法來預(yù)防甚至部分扭轉(zhuǎn)這個問題。”

這項發(fā)表在《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）上的研究[1]對患有顱縫早閉的小鼠進行了檢查，顱縫早閉是一種顱骨畸形，會增加顱內(nèi)的壓力，并降低形成、維持和使用淋巴管網(wǎng)絡(luò)的能力，而淋巴管網(wǎng)絡(luò)有助于排出腦廢物和充滿斑塊的腦脊液。此外，腦脊液灌注大腦和清除周圍淋巴管（稱為類淋巴系統(tǒng)）廢物的能力也受到阻礙。

研究于2024年2月15日發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》（最新影響因子：15.9）雜志上

使用家族性阿爾茨海默病小鼠模型，顱縫早閉以及相關(guān)的淋巴和類淋巴系統(tǒng)損傷導(dǎo)致大腦中斑塊負擔(dān)顯著增加。

為了抵消這些缺陷，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了一種名為 Yoda1 的藥物，它可以激活一種稱為 Piezo1 的力感應(yīng)離子通道。這種藥物可以降低顱內(nèi)壓，使患有顱縫早閉的新生小鼠發(fā)育并維持正常的淋巴脈管系統(tǒng)，從而支持腦脊液灌注到大腦并將其廢物排至淋巴結(jié)的能力。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在以前未經(jīng)治療的老年小鼠身上使用 Yoda1 可以改善腦膜淋巴和類淋巴功能，使看起來衰老的大腦廢物清除系統(tǒng)再次顯得年輕。

大腦相關(guān)的淋巴系統(tǒng)和 Piezo 機械敏感離子通道的存在都是最近的發(fā)現(xiàn)，引起了人們的關(guān)注和研究。

盡管在過去的幾千年里解剖了數(shù)以百萬計的大腦，但排泄大腦廢物的淋巴管的存在一直被忽視，直到 2015 年，華盛頓大學(xué)（Washington University）神經(jīng)科學(xué)家 Jonathan Kipnis 領(lǐng)導(dǎo)的團隊在《自然》（Nature）雜志上的一篇論文[2]中報告了大腦的淋巴系統(tǒng)。赫爾辛基大學(xué)（University of Helsinki）Kari Alitalo 領(lǐng)導(dǎo)的一個獨立團隊也在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》（Journal of Experimental Medicine）上報道了這些血管的發(fā)現(xiàn)。隨后的研究[3]發(fā)現(xiàn)，淋巴廢物的清除可能在阿爾茨海默病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

Yoda1 尚未進行人體試驗，但世界各地的研究人員正在尋求有效的阿爾茨海默病的治療方法。隨著人口老齡化，退行性疾病以及其他形式的失智癥變得越來越普遍。

Tischfield 說：“許多實驗室正在這個領(lǐng)域開展工作，因為關(guān)于大腦周圍的淋巴系統(tǒng)還有很多東西需要了解。特別令人興奮的是，迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，它會隨著年齡的增長而急劇退化，因此任何維持其功能的突破都可能有助于防止與年齡相關(guān)的認知能力下降。”

“我們在這方面的研究的下一步是發(fā)現(xiàn) Yoda1 用于改善血管功能的機制，”他補充道，“看看它是通過刺激 Piezo1、刺激環(huán)境中的生長因子還是做其他事情來直接作用于血管？”

創(chuàng)立于1766年的羅格斯大學(xué)

參考文獻

Source：Rutgers University

Drug repairs systems that remove Alzheimer's-causing waste from the brain, study shows

References：

[1]. Matt J. Matrongolo et al, Piezo1 agonist restores meningeal lymphatic vessels, drainage, and brain-CSF perfusion in craniosynostosis and aged mice, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI171468

[2]. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels, DOI: 10.1038/nature14432

[3]. Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03489-0

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       原文標題 : 一種藥物可以修復(fù)大腦的排污系統(tǒng)