前言

癌癥免疫治療改變了多種惡性腫瘤的治療模式，其中應用最廣泛的免疫治療包括免疫檢查點抑制劑（ICIs），如抗程序性細胞死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）和抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。

盡管檢查點阻斷免疫療法可以使宿主免疫系統(tǒng)識別和破壞腫瘤細胞，但這種免疫剎車的釋放可能會影響健康組織的自我耐受性，產生稱為免疫相關不良事件（IRAE）的免疫副作用。這些毒性的嚴重程度和器官系統(tǒng)各不相同，表現(xiàn)為多種情況，如皮疹、瘙癢、白癜風、腦炎、垂體炎、葡萄膜炎、甲狀腺炎、肺炎、心肌炎、肝炎、胰腺炎、結腸炎、腎炎以及肌肉骨骼和血液系統(tǒng)疾病。IRAE的頻率隨使用的藥物和個別患者的易感性而異。

隨著ICIs使用的增加，IRAE的范圍已從涉及皮膚、胃腸和內分泌系統(tǒng)的常見表現(xiàn)擴展到更罕見的表現(xiàn)，如神經和造血毒性，這對臨床環(huán)境中的IRAE診斷和監(jiān)測構成了挑戰(zhàn)。更大的挑戰(zhàn)是，一些IRAE如果不及早發(fā)現(xiàn)，可能會造成不可逆轉甚至致命的損害。因此，探索IRAE的潛在機制并識別IRAE的預測性生物標志物對于最大限度地提高抗癌效益同時最小化IRAE風險至關重要。

ICIs的安全性概況

在接受抗CTLA-4抗體ipilimumab治療的患者中，任何級別的IRAE發(fā)生率高達65%, 腹瀉和/或結腸炎最為常見。在約5-30%的病人中會發(fā)生等級≥3的IRAE，通常在治療開始后8-12周內出現(xiàn)，皮疹通常最早出現(xiàn)�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，接受ipilimumab治療的患者發(fā)生IRAE的風險取決于劑量和持續(xù)時間。

與抗CTLA-4抗體相比，由PD-1/PD-L1抑制劑引起的IRAE發(fā)生率較低，且其嚴重程度和器官受累范圍不同，任何級別的IRAE和≥3級的IRAE發(fā)生率分別為13–40%和10%。最常見的IRAE包括內分泌疾�。ㄖ饕�是甲狀腺炎）、肺炎、肝炎、腹瀉和結腸炎�，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)與抗PD-1/PD-L1抗體相關的IRAE在治療的前6個月內出現(xiàn)。聯(lián)合使用抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體治療可增加IRAE的發(fā)病率和嚴重程度。最可能受影響的器官是結腸（17%），其次是皮膚、肝臟和內分泌系統(tǒng)。

IRAE的機制

首先，由于免疫檢查點可以抑制自身反應性T細胞，阻斷免疫檢查點會破壞中樞和外周耐受。PD-1和CTLA-4都是T細胞激活的負調節(jié)因子，正常情況下，CTLA-4在淋巴結免疫周期早期的初始階段抑制T細胞活化，而PD-1在外周組織或腫瘤部位的免疫反應后期調節(jié)先前活化的T細胞。

除了增強T細胞介導的免疫外，PD-1/PD-L1抑制劑治療也可以直接或間接影響體液免疫。新數(shù)據(jù)表明，PD-1hi調節(jié)性B細胞亞群可通過PD-1/PD-L1相互作用后的IL-10依賴性途徑抑制腫瘤特異性T細胞反應。此外，研究發(fā)現(xiàn)阻斷PD-1/PD-L1通路可增加B細胞活化、增殖和免疫球蛋白分泌�？笴TLA-4和抗PD-1藥物聯(lián)合治療可顯著漿細胞數(shù)量，導致CD21lo B細胞亞群增加，克隆性更強，IFN-γ信號增加。B細胞的這些變化與IRAE的頻率和持續(xù)時間相關。此外，ICI治療可能誘導產生自身抗體，還可能促進已有的自身抗體介導的自身免疫。

IRAE另一種可能的機制是共享抗原的交叉呈遞。當細胞毒性T細胞識別腫瘤新抗原并破壞腫瘤細胞時，釋放的抗原可被APC吸收和處理，而APC又能激發(fā)CD8+T細胞。這一過程被稱為交叉呈遞，在宿主抗腫瘤免疫反應中至關重要。然而，在這個過程中，非轉化的旁觀者細胞也可以成為目標，旁觀者細胞的死亡釋放抗原，這些抗原可被APC攝取并呈遞給T細胞，從而刺激第二波T細胞攻擊正常組織。

此外，由免疫治療誘導的炎癥引起的表位擴散（ES）也可能參與IRAE的發(fā)生。ES是指原始效應T細胞在分子內和分子間的初始顯性表位特異性免疫反應中表位特異性的多樣化。ES通過使表位特異性多樣化，增強抗腫瘤反應，但也導致自身抗原識別和耐受性喪失。

并非所有接受ICIs治療的患者都會發(fā)生IRAE，而對于接受ICIs治療的患者來說，他們的表型和嚴重程度均有所不同，這表明遺傳特征和環(huán)境暴露也可能相關�？紤]到遺傳學和基因組學在自身免疫性疾病中的作用，遺傳上易患自身免疫性疾病的個體可能更容易發(fā)生IRAE。此外，多項研究表明，腸道微生物群與ICI治療的反應和IRAE的發(fā)展密切相關。最后，免疫檢查點的器官特異性表達可能在一定程度上有助于器官特異性IRAE的發(fā)展。

IRAE的風險因素

身體組成

身體組成是指身體脂肪量和瘦肉重量的比例，包括惡病質/肌肉減少狀態(tài)一直到肥胖的不同表型。已有的研究表明，在接受化療或靶向治療的癌癥患者中，肌細胞減少癥與較差的生存率和較高的不良事件發(fā)生率相關。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗PD-1/PD-L1治療的非小細胞肺癌患者中，肌細胞減少癥與較差的治療結果相關，肌細胞減少癥可能與全身炎癥有關，這可能有助于IRAE的發(fā)展。肥胖與IRAE發(fā)病率之間缺乏相關性。

性別

由于激素和基因的影響，免疫系統(tǒng)的功能因性別而異。女性更易患各種自身免疫性疾病（AIDs），包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風濕性關節(jié)炎和橋本甲狀腺炎。關于免疫治療，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，男性可能從ICI治療中獲益更多，而女性據(jù)報道與較高的IRAE發(fā)病率相關，這可能和AIDs的性別特異性因素有關。

腫瘤組織學

最近的一項薈萃分析包括了48項試驗，6938名患者接受抗CTLA-4、PD-1、PD-L1治療或聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織學與irAE特征相關。與非小細胞肺癌患者相比，黑色素瘤患者皮膚和胃腸道呼吸道感染的頻率較高，但肺炎的頻率較低。關于黑色素瘤患者與腎細胞癌患者之間的比較，皮炎、關節(jié)炎和肌痛在黑色素瘤患者中更為普遍，而肺炎和呼吸困難在黑色素瘤患者中不太常見。盡管組織學的確切機制作用仍不明確，但這些發(fā)現(xiàn)可以部分解釋為不同癌癥類型中不同的腫瘤微環(huán)境和新抗原。

潛在共病

越來越多的證據(jù)表明病毒感染在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中的作用。臨床研究的可用數(shù)據(jù)表明，在使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的頭頸癌患者中，人乳頭瘤病毒（HPV）感染與更高的應答率和延長生存期相關。理論上，改變的宿主免疫反應也可能影響IRAE的發(fā)展。然而，到目前為止，還沒有公布關于病毒感染與IRAE風險之間關系的數(shù)據(jù)。

聯(lián)合治療

越來越多的證據(jù)表明，化療、靶向治療或放療的效果與ICIs的效果有協(xié)同作用。然而，聯(lián)合治療增強的抗腫瘤效果可能以增加治療毒性為代價。

放射治療可誘導免疫原性細胞死亡，并增強原始T細胞的啟動和激活。然而，同時，它可以對非惡性宿主細胞產生免疫原性損傷，并使T細胞受體（TCR）種類多樣化，從而引起IRAE。

迄今為止的數(shù)據(jù)表明，一些酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可能增加ICIs的毒性。該組合的第一項研究是BRAF抑制劑vemurafenib與ipilimumab的I期研究，該研究因嚴重的肝毒性而提前停止。相反，ipilimumab和另一種BRAF抑制劑dabrafenib的聯(lián)合用藥耐受性良好。然而，在這種組合中添加trametinib發(fā)生兩例嚴重結腸炎，導致穿孔。dabrafenib和trametinib的聯(lián)合應用很少與結腸炎相關，這兩個病例被認為是由ipilimumab引起的。

隨著晚期癌癥患者治療選擇的日益廣泛，需要意識到聯(lián)合使用ICIs和其他治療方法的風險，以最大限度地減少毒性，并優(yōu)化選擇可用的治療方法。

預先存在的自身抗體

自身抗體的存在可能參與了IRAE的發(fā)展。研究表明，在pembrolizumab治療后出現(xiàn)甲狀腺功能不全的患者中的80%存在抗甲狀腺抗體，而未接受治療的患者比例為8%。在最近一項使用nivolumab治療的非小細胞肺癌患者的研究中也報告了類似的發(fā)現(xiàn)。

細胞因子

細胞因子對宿主免疫功能至關重要，越來越多的證據(jù)表明，細胞因子通過促進免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的募集和誘導免疫檢查點受體的表達，在協(xié)調局部免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。因此，炎性細胞因子的表達增強在促進抗腫瘤免疫的同時也會導致IRAE。

IL-17是一種促炎癥細胞因子，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機制。IL-17通路的破壞可能參與IRAE的發(fā)展，研究報告基線IL-17水平升高與使用新輔助ipilimumab治療的黑色素瘤患者3級結腸炎的發(fā)病率增加相關。

另一種與irAE相關的細胞因子是IL-6，它在炎癥的急性期反應和B細胞成熟中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，基線循環(huán)IL-6水平較低與接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者irAE發(fā)生率增加相關。此外，一項對接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者的研究表明，基線時較低水平的循環(huán)IL-6、IL-8和sCD25與較高的結腸炎發(fā)病率顯著相關。

血細胞

外周血細胞的不同亞群對宿主免疫至關重要。免疫治療期間血細胞數(shù)量的變化已被廣泛研究，并發(fā)現(xiàn)與IRAE的發(fā)生有關。

有研究發(fā)現(xiàn)，治療后總白細胞（WBC）計數(shù)的增加和相對淋巴細胞計數(shù)的減少與嚴重的IRAE相關。此外，白細胞總數(shù)的增加、相對淋巴細胞計數(shù)的減少和相對中性粒細胞計數(shù)的增加與肺或胃腸道IRAE的發(fā)生顯著相關。一種可能的解釋是，中性粒細胞可能反映出對全身炎癥的強烈反應，而淋巴細胞減少可能表明細胞介導的免疫功能受損。

此外，嗜酸性粒細胞有助于炎癥的發(fā)生和調節(jié)。越來越多的證據(jù)表明嗜酸性粒細胞在幾種自身免疫性疾病中起積極作用。因此，嗜酸性粒細胞也可能參與IRAE的發(fā)展，在一項對167例實體瘤患者進行的回顧性研究中，使用nivolumab或pembrolizumab治療后，基線檢查時淋巴細胞絕對計數(shù)>2000和嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)升高與irAE相關。

腸道微生物組

近年來，腸道微生物群在自身免疫性疾病發(fā)病機制中的作用引起了廣泛關注。有研究報道，富含糞桿菌和其他厚壁菌的基線腸道微生物群與ipilimumab更好的臨床療效和誘發(fā)結腸炎的更高風險相關。相比之下，雙歧桿菌和伯克霍爾德菌聯(lián)合用藥可產生對CTLA-4誘導腸道損傷的保護作用。

遺傳變異

遺傳易感性是導致自身免疫易感性的一個因素。不同的人類白細胞抗原（HLA）單倍型和免疫調節(jié)基因的多態(tài)性，如CTLA-4和PD-1/PD-L1，與多種自身免疫性疾病相關。

小結

隨著免疫檢查點抑制劑在臨床上的廣泛應用，對IRAE的認識不斷發(fā)展，我們對IRAE機制的理解為IRAE的預測和管理提供了更深入的見解。用于預測和跟蹤接受免疫治療的患者自身免疫毒性的生物標記物有助于監(jiān)測、早期識別和干預以及治療。

然而，目前還沒有經過驗證的生物標記物來選擇發(fā)生IRAE風險最高的患者，或者在出現(xiàn)臨床癥狀之前幫助檢測毒性。因此，進一步的大型臨床研究有必要驗證這些潛在的生物標志物。

參考文獻：

1.Risk factors for immune-related adverseevents: what have we learned and what lies ahead? Biomark Res. 2021; 9: 79.

       原文標題 : ICI治療中IRAE的風險因素