從研究走向應(yīng)用:合成生物學(xué)臨床應(yīng)用進(jìn)展
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前言
合成生物學(xué)將人體細(xì)胞、細(xì)菌、病毒/噬菌體等微生物作為生產(chǎn)工具,利用基因工程的方法“像組裝機(jī)器一樣組配微生物”,生產(chǎn)特殊、稀缺物質(zhì),具有綠色環(huán)保、成本低廉、轉(zhuǎn)化高效等優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展,合成生物學(xué)已經(jīng)從概念探索階段發(fā)展到工業(yè)級(jí)應(yīng)用階段,并滲透到了臨床疾病預(yù)防、疾病診斷和疾病治療等各階段。本文梳理了合成生物學(xué)的最新臨床應(yīng)用進(jìn)展。
01
疾病預(yù)防
合成生物學(xué)的疾病預(yù)防應(yīng)用主要體現(xiàn)于疫苗研發(fā),現(xiàn)已研制出多款流感、新冠疫苗。在新冠疫情的快速蔓延下,提升新冠疫苗研制的效率十分迫切。合成生物學(xué)為疫苗研制提供了全新的技術(shù)平臺(tái)和技術(shù)路線,能夠模塊式組裝和替換不同的元件,加速疫苗形式的更迭和遞送載體的構(gòu)建,快速研制生產(chǎn)出不同的疫苗。目前,疫苗開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的主要合成生物學(xué)核心技術(shù)包括基因組密碼子去優(yōu)化、DNA疫苗技術(shù)及RNA疫苗技術(shù)等,這些技術(shù)被輝瑞、強(qiáng)生、科興、復(fù)星醫(yī)藥、康希諾生物等多家企業(yè)應(yīng)用,開(kāi)發(fā)出了多款新冠疫苗及流感疫苗。
合成生物學(xué)助力精準(zhǔn)突破耐藥菌疫苗研發(fā)瓶頸。在耐藥菌疫苗領(lǐng)域,不同于病毒清晰的表面抗原,耐藥菌的表面抗原復(fù)雜且多樣,使用滅活疫苗、重組蛋白疫苗、多糖結(jié)合疫苗等傳統(tǒng)方法制作的疫苗療效甚微。對(duì)于金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等院內(nèi)感染較多的耐藥菌,目前仍缺少相關(guān)疫苗。默克、輝瑞、諾華、葛蘭素史克都有布局金黃色葡萄球菌相關(guān)項(xiàng)目,但大多都以失敗或者暫停研發(fā)告終。合成生物學(xué)可以對(duì)細(xì)菌做一些定向的設(shè)計(jì)和改變,包括控制細(xì)菌復(fù)制周期、調(diào)控細(xì)菌表面抗原、重新設(shè)計(jì)細(xì)菌調(diào)節(jié)免疫機(jī)制等。相比于傳統(tǒng)方法,更能縮短疫苗的研發(fā)周期,讓疫苗的有效性更高。目前,上海羽冠生物正在積極開(kāi)發(fā)針對(duì)耐藥細(xì)菌的合成生物學(xué)疫苗,有望在兩年內(nèi)能將細(xì)菌疫苗推進(jìn)到臨床。
表1:合成生物學(xué)疫苗開(kāi)發(fā)核心技術(shù)
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表2:合成生物學(xué)疫苗開(kāi)發(fā)臨床進(jìn)展(部分)
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02
疾病診斷
合成生物學(xué)構(gòu)建具備檢測(cè)疾病進(jìn)程、反映療效特性的細(xì)胞株/工程菌,大多局限于體外診斷和療效評(píng)估。隨著合成生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,診斷方法也相應(yīng)地發(fā)生改進(jìn)和創(chuàng)新,極大提高了定量診斷的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性,減少診斷時(shí)間、降低診斷成本。目前,現(xiàn)有合成生物學(xué)診斷技術(shù)應(yīng)用多局限于體外診斷和療效評(píng)估。如工程化的 RNA 支點(diǎn)開(kāi)關(guān)適用于特定核酸的生物醫(yī)學(xué)診斷,可以與無(wú)細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)結(jié)合,創(chuàng)建高度便攜的紙質(zhì)核酸診斷; CRISPR技術(shù)的Cas 效應(yīng)器可以作為高度敏感且易于編程的核酸探測(cè)器。其中,SHERLOCK和 DETECTR 兩種反應(yīng),已被美國(guó)FDA 授予緊急使用許可,用于檢測(cè)人類臨床樣本中的新冠病毒。
合成生物學(xué)助力實(shí)現(xiàn)慢性炎癥腸道疾病(IBD)的體內(nèi)早期診斷。目前的腸道疾病診斷技術(shù)無(wú)論是腸鏡、DNA檢測(cè)、計(jì)算機(jī)斷層掃描等都存在一定局限性,需要新技術(shù)和新方法。合成生物學(xué)利用天然或合成的生物元件來(lái)設(shè)計(jì)基因線路,利用腸道微生物定植在腸道內(nèi)與宿主相互作用這一特點(diǎn),對(duì)微生物進(jìn)行定向改造,為研究微生物群之間的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系、設(shè)計(jì)新的生物療法提供了新思路。華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院院長(zhǎng)、教授葉邦策帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì),通過(guò)構(gòu)建炎癥標(biāo)志物來(lái)設(shè)計(jì)IBD感知的傳感器、識(shí)別軟件,然后跟CRISPR技術(shù)進(jìn)行偶聯(lián),實(shí)現(xiàn)信號(hào)響應(yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)階段,該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)通過(guò)口服激活I(lǐng)BD小鼠模型的硫代硫酸鹽傳感器,第三天就會(huì)看到熒光信號(hào)的響應(yīng)變化全過(guò)程,這對(duì)腸炎的早期體內(nèi)診斷非常有效。
表3:合成生物學(xué)主要疾病診斷技術(shù)
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表4:合成生物學(xué)疾病診斷臨床進(jìn)展
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03
疾病治療
合成生物學(xué)的疾病治療應(yīng)用已覆蓋感染性疾病、遺傳疾病、腫瘤治療、代謝疾病等領(lǐng)域。在感染性疾病領(lǐng)域,人工噬菌體、CRISPR等技術(shù)被用于開(kāi)發(fā)細(xì)菌/病毒性感染性疾病治療藥物。Sample6 Technologies 公司利用合成生物學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)了能夠分解生物膜的生物工程噬菌體,Synlogic公司利用經(jīng)基因工程改造后的益生菌成功開(kāi)發(fā)了SYNB1934和SYNB1618兩種候選藥物。在遺傳疾病領(lǐng)域,人工細(xì)胞技術(shù)被用于遺傳病的基因治療。輝瑞公司用鋅指轉(zhuǎn)錄因子來(lái)治療漸凍人癥及額顳葉大葉性變性疾病,Shire公司開(kāi)發(fā)出了亨廷頓氏病基因療法。在腫瘤治療領(lǐng)域,工程菌、工程病毒及人工細(xì)胞技術(shù)被用于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥品。弘合生物國(guó)內(nèi)首個(gè)合成生物學(xué)生產(chǎn)的中藥活性成分制劑獲FDA許可開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn),用于治療晚期實(shí)體瘤和復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,合生基因全球首款基于合成生物學(xué)技術(shù)的基因治療創(chuàng)新藥SynOV1.1獲 FDA 的臨床試驗(yàn)許可。藥明巨諾、復(fù)星凱特、傳奇生物的三款CAR-T藥物相繼上市。在代謝疾病領(lǐng)域,工程菌和人工細(xì)胞技術(shù)被廣泛應(yīng)用。Synlogic公司通過(guò)改造細(xì)菌治療苯丙酮尿癥,Magenta公司開(kāi)發(fā)MGTA-456細(xì)胞療法治療遺傳性代謝疾病。
AlphaFold技術(shù)將提升合成生物學(xué)藥物的研發(fā)效率。AlphaFold通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)正確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)。以AlphaFold為基礎(chǔ)進(jìn)行酶的設(shè)計(jì)和定向進(jìn)化,可以做出新的代謝路徑,合成一個(gè)新的產(chǎn)品。AlphaFold技術(shù)將生物合成步驟模塊化,并通過(guò)酶來(lái)加速模塊間的運(yùn)轉(zhuǎn),從而提高整個(gè)模塊的效率,充分體現(xiàn)其核心創(chuàng)造價(jià)值。AlphaFold技術(shù)至今已應(yīng)用于加速被忽視疾病的藥物研發(fā)、研究與抗生素耐藥性相關(guān)的蛋白質(zhì)(30分鐘內(nèi))、研究核孔復(fù)合物結(jié)構(gòu)、揭示遺傳變異模型、測(cè)量輪狀病毒對(duì)胃腸炎的影響、揭秘和預(yù)防帕金森等,讓多領(lǐng)域的科研人員如虎添翼,取得了突破性的進(jìn)展。
表5:合成生物學(xué)主要疾病治療技術(shù)
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表6:合成生物學(xué)疾病治療臨床進(jìn)展(部分)
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未來(lái),合成生物等前沿生物技術(shù)將徹底變革醫(yī)療領(lǐng)域。自2019年疫情以來(lái),我國(guó)合成生物技術(shù)在診斷、療法以及疫苗研發(fā)方面表現(xiàn)突出,但國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)整體仍處于發(fā)展的初級(jí)階段,還需要持續(xù)發(fā)力,F(xiàn)提出以下三點(diǎn)建議:
加大合成生物學(xué)研發(fā)投入。加強(qiáng)我國(guó)合成生物學(xué)戰(zhàn)略布局,加強(qiáng)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)攻關(guān),強(qiáng)化重大原創(chuàng)成果產(chǎn)出,提升我國(guó)在全球合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際影響力與話語(yǔ)權(quán)。
強(qiáng)化合成生物學(xué)專利布局。積極培育高價(jià)值專利,加強(qiáng)全球市場(chǎng)專利布局。完善合成生物等前沿生物科技成果產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化體制機(jī)制。支持合成生物等前沿生物技術(shù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)專業(yè)服務(wù)機(jī)構(gòu)構(gòu)建知識(shí)產(chǎn)權(quán)快速協(xié)同保護(hù)體系。
完善合成生物學(xué)監(jiān)管環(huán)境。針對(duì)合成生物技術(shù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的具體監(jiān)管制度構(gòu)建方面,應(yīng)采用謹(jǐn)慎的、科學(xué)的理念和機(jī)制。加快出臺(tái)具有針對(duì)性、可操作性的合成生物醫(yī)藥品或診療方式市場(chǎng)準(zhǔn)入規(guī)范及政府監(jiān)管政策。
參考文獻(xiàn)及內(nèi)容引用:
1.Synthetic biology in the clinic: engineering vaccines, diagnostics, and therapeutics.[J] .Cell, 2021, 184: 881-898
2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1715278426908206143&wfr=spider&for=pc
3.https://mp.weixin.qq.com/s/2r2Mc3s0Dv_mqujDsw1iFQ
4.https://new.qq.com/rain/a/20220413A04DFC00
5.合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域態(tài)勢(shì)分析 [J]. 集成技術(shù), 2021, 10(4): 3-16.
6.https://wap.sciencenet.cn/blog-2742581-915226.html?mobile=1
—END—
作者 | 火石創(chuàng)造 劉音婕 審核 | 火石創(chuàng)造 廖義桃 殷莉
原文標(biāo)題 : 從研究走向應(yīng)用:合成生物學(xué)臨床應(yīng)用進(jìn)展

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