器官移植是現(xiàn)代醫(yī)學最杰出的成就之一,給了許多病危之人一線生機。它的發(fā)展伴隨著一系列重大的生理學和醫(yī)學突破,為了講述這段科幻成為現(xiàn)實的故事,美國威斯康星大學醫(yī)學與公共衛(wèi)生學院的外科醫(yī)生約書亞·梅茲里希(Joshua Mezrich)根據(jù)自己經歷的生死故事撰寫了《當死亡化作生命:一個移植外科醫(yī)生的手記》(When Death Becomes Life:Notes from a Transplant Surgon)一書。書中穿插著介紹了不少坎坷的醫(yī)學史,也反映了對倫理的思考。本文節(jié)選自本書第四章,作者講述了自己學生時代采集死者皮膚的經歷,并由此介紹了這項工作的偉大之處——發(fā)現(xiàn)獲得性免疫耐受現(xiàn)象,從此使異體器官移植真正成為可行的技術。

撰文 | 約書亞·梅茲里希

翻譯 | 韓明月

對于所有年紀的科學家,我能給出的最佳忠告是:是否篤信假設為真,與它是否為真無關。

——彼得·梅達沃,《給年輕科學家的忠告》

我第一次逃離死亡是在一個干冷的10月夜晚,那時我是一名二年級的醫(yī)學生,距離我親眼見證第一場腎移植手術還有整整一年。在我作為外科醫(yī)生的職業(yè)生涯所經歷的所有令人毛骨悚然的事情中,那晚發(fā)生的事一定是最離奇的。

獲 取

我那時剛開始為紐約消防員皮膚庫工作,這是紐約醫(yī)院燒傷中心1978年成立的一個組織,目的是從最近去世的捐獻者那里采集并保存皮膚。每個班都有幾個醫(yī)學生被精心挑選來為皮膚庫工作,他們組成一個“精英”小組,在半夜去查看捐獻皮膚的死者。當然,這是有原因的:收取的皮膚將被用作燒傷患者的臨時移植物,覆蓋他們的組織,直到他們的身體狀況能接受自體皮膚的移植。

想象一下,一名工廠工人掉進了一桶沸騰的熱油里,或者一個年輕人的冰毒實驗室爆炸,使他身陷火�！�—這是幾年后我做住院醫(yī)師時接診的兩個真實案例。這兩個人都是全身超過 80% 的三度燒傷。失去了皮膚,也就失去了身體對抗外界的屏障,全身的開放性傷口導致他們每天都在流失體液和電解質,無法維持體溫,并且每時每刻都面臨著被常見細菌感染的危險。除了靜脈輸液幫助他們恢復元氣外,為傷口找到某種覆蓋物是極為重要的,最好是他們自己身上完好的皮膚,這樣移植物不會被排斥。但這兩位患者的燒傷面積太大,需要恢復數(shù)月,而且必須進行很多次手術才能采集到足夠覆蓋傷口的皮膚,這種情況下,不得不使用別人的皮膚。

我們知道,使用異體移植物一定會引起排斥反應。同時我們也知道,嚴重燒傷患者的免疫力通常較差——諷刺的是,較差的免疫力能確保供體皮膚在患者身上保持數(shù)周,遠長于身體健康的移植接受者。而且,這種臨時覆蓋物能為病重患者爭取足夠的時間,使身體情況穩(wěn)定下來。

如今,皮膚替代物可以與尸體上采集下來的皮膚相“媲美”。但在上世紀90 年代,在我為皮膚庫工作時,還沒有任何替代品被批準使用,只能用捐獻者的皮膚。當我被選中去收集捐獻者的皮膚時,其實對自己即將要做的事情沒有任何概念。我不清楚是誰想到了要這樣做,皮膚收集和器官移植有什么關系,也不清楚這項工作最終會和我的生活產生多大的聯(lián)系。那時只我是一名二年級的醫(yī)學生,還沒開始臨床輪轉,也就是說我還沒有真正地照料過病人,而且那時候我還抱著以后要成為一名兒科腫瘤學家的想法。我只是覺得成為皮膚采集團隊的一員會很有趣,并且對學習新技能、在手術室里工作很感興趣。

我憑借努力加入了皮膚采集團隊,經過訓練后,正式開始了我的第一次采集。跟我一起上路的是經驗豐富的布萊恩和勞倫斯。布萊恩也是一名醫(yī)學生,已經在皮膚庫工作了近一年,日后將成為我的密友;勞倫斯是周圍最具經驗的“采集人”,也是一位外形俊朗,身體強壯得像卡車一樣的研究生。為了給采集做準備,我到紐約醫(yī)院23樓的實驗室裝填了一輛手推車,里面有必需用品:無菌布、手套、手術服、海綿,以及手術室里能看到的各種一次性用品。最令人印象深刻的是輸液泵和帶刀片的取皮機——一種采集皮膚的“割草機”。一路上,我默默地坐著,在腦子里復習著皮膚采集的步驟。

到達醫(yī)院后,我們得知捐獻者的遺體還在手術室,其他器官采集團隊剛剛結束工作。后來我才知道,如果捐獻者不捐出其他器官,我們就得去停尸房找出遺體,這是最終讓我毛骨悚然的經歷。捐獻者就在那兒。這是我接觸的第一個剛去世的患者,很難忽略他剛剛還活著這一事實。一看到他,我就想到了我父親(他還健在),想著他與死亡會面時大概也是這樣。我沉浸在這些想法里,開始困惑我們要做什么的時候,一個尖厲的聲音把我拉了回來�！伴_始吧,笨蛋!”

器官獲取是個有點超現(xiàn)實的過程。(在那時候,我們還用“采集”的說法,后來就放棄了,改用更具尊重意味的“獲取”。)我們把捐獻者翻轉過來,背部朝上,蓋上無菌布,就像我?guī)啄旰笤谑中g中為活著的患者做的那樣。

布萊恩打開輸液泵,兩個大袋子高高掛在靜脈輸液架上,泵出的鹽水會通過幾條長長的無菌塑料管和管子末端的 16 根針頭進入供體的皮下。輸液泵開始旋轉運作,發(fā)出舒緩、有節(jié)奏的聲音。看到鹽水從針頭噴射到空氣里,勞倫斯把針頭逐個插進供體的背部。他的背部皮膚像氣球一樣慢慢鼓起來,變成了《捉鬼敢死隊》里的棉花糖先生。供體的皮膚“充氣”完成后,我們給他的背部和兩條腿抹上礦物油。然后我看到,用取皮機輕輕一劃,勞倫斯就把供體從背部到腳踝的一塊皮膚移了下來。

捐獻者背部的取皮工作完成后,我們已經掌握了使用取皮機的手感。取皮機看起來像電動脫漆器,工作起來像剃須刀一樣。那上面安裝了長長的鋒利刀片,你可以根據(jù)要采集的皮膚的寬度,來設置刀片到取皮機的距離。要獲得從背部到腳踝的一條“完美皮膚”,需要不斷調整寬度,施加在取皮機上的壓力也要根據(jù)皮膚厚度的變化而調整。勞倫斯是這方面的專家。我們把供體翻面,繼續(xù)采集胸部和腿部前面的皮膚。

之后,我經歷了許多這樣的夜晚,終于掌握了取皮的技藝。每次取皮,我總會想到捐獻者在生活中的樣子,但這樣的時刻轉瞬即逝。我要工作,把注意力放在工作上要容易得多。采集皮膚時,我們常常會放些輕松的音樂,講點笑話,談論一下生活里似乎很重要的事;結束后,我們會一起去吃東西(這是每次皮膚采集的傳統(tǒng)),當然并不容易。我承認,這些想法和我們手頭的任務看起來格格不入。

有的時候,我們會到得很早(或者有的器官采集團隊遲到了),我們會參加器官移植團隊的手術。這些團隊從全國各地飛過來,帶著心臟、肺臟、肝臟、腎臟飛回去。受體患者正在各自的醫(yī)院里等待著,想知道今夜是不是自己的“救命之夜”。我記得自己當時想著,要是能跟他們一起飛回去,看著剛獲取的器官被移植到接受者身上,該有多酷啊。我把它想象成了一場冒險。

在那個時候,跟心臟、肝臟、腎臟比起來,皮膚似乎是微不足道的。但是,在我專注于移植事業(yè)后,我漸漸明白了,所有捐獻的器官——無論是肝臟、腎臟、心臟,還是骨骼、眼球、心臟瓣膜或者皮膚——都是一種饋贈。更不必說,皮膚還是掌握器官移植“密碼”的身體組織。實際上,如果沒有皮膚,沒有彼得·梅達沃(Peter Medawar,1960年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主),就不會有移植手術。

1940年,墜機

牛津一幢房屋的花園里,彼得·梅達沃正與妻女享受周日下午的時光,突然他們看到一架雙引擎飛機從空中飛來。梅達沃博士預感這應該是德國的轟炸機,他立刻帶妻子和女兒沖進了防空洞——“二戰(zhàn)”開始后,防空洞成為英國家庭的常規(guī)配置。很快,他們聽到兩百碼外傳來一聲巨響。這并不是一架德國轟炸機,而是一架遇難的英國飛機。

一名飛行員在墜機事故中幸存,被送到了當?shù)氐睦�德克里夫醫(yī)院。飛行員全身三級燒傷,醫(yī)生知道,任何救治都是徒勞,他基本沒有生存下來的機會。但他的醫(yī)生還是向梅達沃博士求助。梅達沃是著名的創(chuàng)傷外科醫(yī)生嗎?還是有多年成功治療危重病人經驗的危重癥專家?都不是。梅達沃了解器官移植先驅阿歷克西斯·卡雷爾(Alexis Carrel,1912年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主)在 20 世紀30年代的工作嗎?他知道卡雷爾成功完成了幾次器官移植,只是為了觀察這些器官在移植后幾天里,因為某些神秘的“反應”而停止工作的過程嗎?如果知道卡雷爾的工作,他就不會再專注于器官移植了。他當然也不知道 350 英里外的血液透析和人工器官先驅威廉·科爾夫(Willem Johan Kolff)的工作。梅達沃那時只是一位 25 歲的動物學家,最主要的工作是細胞培養(yǎng),研究雞胚心生長發(fā)育的理論基礎。

1915 年,梅達沃出生于巴西里約熱內盧,母親是英國人,父親是黎巴嫩人,后者在一家牙科用品制造公司工作。第一次世界大戰(zhàn)結束時,還是孩子的梅達沃搬到了英國,并在這里接受教育,他的父母則回到了巴西。梅達沃在英國各地的寄宿學校里度過了艱難的學生時代,并最終于 1932 年進入牛津大學莫德林學院學習。

客觀地講,當那名年輕英國飛行員的醫(yī)生向梅達沃求助時,梅達沃并不是燒傷研究的新手�！岸�戰(zhàn)”開始時,征兵委員會告訴他,他有責任做一些可能對戰(zhàn)爭有幫助的研究。因此他開始利用自己的組織培養(yǎng)系統(tǒng)來研究對燒傷傷口安全有效的抗生素。他發(fā)表了幾篇文章,宣揚磺胺嘧啶和青霉素的作用,這是那個時代很重要的發(fā)現(xiàn),但都難以與接下來的發(fā)展相比。1940 年,英國生活的恐怖氛圍以及導師制度使他的注意力轉向了燒傷研究。這個決定改變了一切。

多年來,我一直不明白為什么彼得·梅達沃爵士被稱為移植之父。梅達沃最著名的發(fā)現(xiàn)是“獲得性免疫耐受”(acquired immunological tolerance)的概念。他發(fā)現(xiàn),如果向懷孕母鼠的胚胎注射非免疫匹配供體(也就是基因型不同的小鼠)的細胞,那么受體小鼠(也就是接受了細胞注射的胚胎)出生長大后,可以接受與供體同一基因型的小鼠的皮膚移植而不產生排斥反應,不需要任何藥物阻斷免疫反應。換句話說,受體小鼠對供體“耐受”了。

1944 年,梅達沃在一次會議上介紹了他對這個概念的初步發(fā)現(xiàn);1953 年,他發(fā)表了一份更加完整的報告。這種獲得耐受的想法被很多人稱為免疫的“圣杯”,但并不是我們現(xiàn)代免疫已經達到或嘗試要達到的狀態(tài),只有一些動物研究或非常小的實驗協(xié)議會用。相反,我們用慢性免疫抑制的方式干預患者,避免他們的身體排斥移植器官。

在梅達沃之前,所有移植人體器官的嘗試(并非少數(shù))都以失敗告終。被縫合起來的器官會和受體的生命一起迅速凋亡,沒有人知道為什么。在19世紀與20世紀的世紀之交,卡雷爾認為是某種“生物力量”阻止了器官的成功移植。對于那個時代的人們來說,免疫反應是個完全陌生的概念。大多數(shù)頭腦清醒的人已經放棄了器官移植,他們認為這就是一些瘋狂科學家在實驗室里冒出來的瘋狂想法。

如果說卡雷爾的貢獻是展示了掌握動物間器官移植技術所需要的毅力和身體天賦,那么梅達沃就是在此基礎上更進一步,證明了克服這種“生物力量”使移植器官長久地工作是可能實現(xiàn)的。梅達沃為移植帶來了確定性,為研究人員提供了合法的研究機制,并為有志于將移植變?yōu)楝F(xiàn)實的后來者打開了一片新天地。

他邁出的第一步就是解決燒傷飛行員的問題。首先,他研究如何擴展少量健康皮膚的面積,使它們足夠覆蓋飛行員全身60%的燒傷區(qū)域。他最初想用組織培養(yǎng),獲取整形手術用剩的皮膚,嘗試培養(yǎng)皮膚細胞。不幸的是,這條路走不通。然后,他嘗試切割自體皮膚(即飛行員自己的皮膚),把它們盡可能地切薄,以最大限度地覆蓋燒傷部位。這種方法也不行。最終,飛行員死了。

這件事造成的打擊使梅達沃相信,他應該探索同種移植物(homograft)的應用。(用現(xiàn)在的說法是“同種異體移植物”(allograft),指的都是來自同一物種其他個體的移植物),而不是自體移植物。這項研究獲得了英國政府的資金支持,他轉去格拉斯皇家醫(yī)院(Glasgow Royal Infirmary)的燒傷科工作。梅達沃和搭檔,同為外科醫(yī)生的湯姆·吉布森(Tom Gibson)合作的第一個項目,是對一名因跌倒在煤氣灶上而嚴重燒傷的癲癇患者進行治療性實驗。在吉布森的幫助下,梅達沃把許多小片的同種移植皮膚放在這名女性患者的燒傷部位,旁邊4～6 毫米處是她的自體移植皮膚,作為對照。同種移植皮膚是從自愿參與的志愿者(可能是醫(yī)學生)身上取下的(譯者注:其他介紹梅達沃的文章稱,志愿者是這位患者的兄弟。)一段時間后,梅達沃將移植皮膚取下,放在顯微鏡下觀察。他注意到,同種移植皮膚中有大量免疫系統(tǒng)的淋巴細胞和白細胞浸潤,而自體移植皮膚只有輕微的炎癥反應,并且已經長出了血管。然后梅達沃和吉布森開始了第二次同種移植皮膚實驗,皮膚還是來自同一名志愿者,想觀察這次皮膚的保留時間如何。他們發(fā)現(xiàn)第二次移植的皮膚被迅速排斥,且炎癥反應比第一次更加強烈。梅達沃將這次研究的結果寫成了文章《人類同種異體皮膚移植物的命運》。

梅達沃能有如此成果,靠的是他的堅持不懈和直面錯誤的勇氣;他能經年累月地做一項實驗,以把故事講完整;他所做的大部分事情都是正確的;他在國際會議上展示自己的實驗數(shù)據(jù);指導學生和年輕同事,他們將來各自成就了偉大事業(yè);最重要的是,發(fā)表自己的成果。

回到牛津后,梅達沃把全部精力用于驗證假設:同種異體移植物的排斥是一種免疫現(xiàn)象。他知道不能在人體上詳細研究這個問題,所以他選擇在兔子、老鼠、豚鼠和牛的身上進行皮膚移植。他的第一個研究生魯伯特·埃弗利特·比林厄姆(Rupert Everett Billingham)加入研究團隊,并且發(fā)揮了很重要的作用。而接下來的一次相遇改變了一切。

在斯德哥爾摩召開的國際遺傳學大會上,梅達沃結識了一名友好的新西蘭人,休·唐納德博士(Dr． Hugh Donald)。有一次他們談到如何區(qū)分異卵雙胞胎和同卵雙胞胎。唐納德想確認遺傳差異和環(huán)境因素對性狀的影響,但他無法找到一種簡單的方法區(qū)分剛出生的同卵孿生牛和異卵孿生牛。梅達沃認為這很容易。

“‘親愛的朋友’,我按照國際會議上會使用的那種宏大的語調說,‘原理上,方法很簡單:只要將孿生小牛的皮膚交換移植,觀察移植物的留存時間。如果移植的皮膚能長久保持,就可以肯定它們是同卵雙胞胎;如果一兩周內移植的皮膚就脫落了,那么它們就是異卵雙胞胎�！�”當時,梅達沃在伯明翰工作,而唐納德的小牛養(yǎng)在距伯明翰 40 英里的農場里,于是唐納德邀請梅達沃去給小牛做皮膚移植。梅達沃和比林厄姆對農場沒什么興趣,但君子一諾千金,他們接受了唐納德的邀請。而結果讓他們大呼意外:所有移植皮膚都沒有被排斥!

梅達沃反而對他的假設產生了懷疑。他埋頭于文獻,試圖搞清楚自己漏掉了什么。最終,他在威斯康星的麥迪遜找到了答案——當然了,這里號稱“牛之國”。

1944年,兩個父親的小牛

雷·歐文(Ray Owen)那時在 L． J． 科爾的實驗室做博士后,他收到了馬里蘭州寄來的一封信。信里描述了一對來自不同父親的孿生牛。養(yǎng)牛人將一只更賽母牛(奶牛品種)和不同的更賽公牛交配,母牛最終產下了雙胞胎小牛,但從顏色花紋上可以清楚地看出,這對孿生牛的父親是兩頭公牛。歐文對這個故事很感興趣,并且要求對方寄點血樣過來。他發(fā)現(xiàn),雖然這對小牛性別不同、有著不同的父親,當然也不是同卵雙胞胎,但它們的血型相同。他進一步確定,兩只小牛的血管中,都有來自母親和兩個父親的血型抗原——每頭小牛都有兩種血型,這是前所未有的發(fā)現(xiàn)!這怎么可能呢?

當時人們已經知道,與人類不同,母牛子宮中的雙胞胎小牛共享血管,彼此聯(lián)系,因此胚胎間會交換血液。人們甚至知道這就是“自由馬丁”牛不孕的原因。(即異性雙胎不孕母犢;雄性雙胞胎的激素會抑制雌性的性發(fā)育,這種現(xiàn)象首次于1916年被描述。)

但是,即使在子宮里共享血液,雙胞胎小牛出生后,來自對方的紅細胞也會死亡,這樣小牛就只有一種血型。對方的細胞仍然存活于體內的想法非常大膽,這意味著兩頭小牛的血液前體細胞也在共享,而不只是紅細胞。這些雙胞胎是嵌合體,也就是說,它們一生都會產生來自兩個父親不同基因的細胞。

1945 年,歐文把對紅細胞嵌合體的發(fā)現(xiàn)撰文投給《科學》。在提交的文章中,他討論了免疫耐受的概念,以及如何將其應用于器官移植。可悲的是,審稿人認為這篇文章更像是科幻小說,而不是科學,因此拒絕了他的文章。

1949年,《自然》

在閱讀歐文的原始文章時,梅達沃和比林厄姆突然明白了這是怎么回事。這對接受了皮膚移植的異卵孿生牛之所以都沒有排斥新皮膚,是因為它們在母體子宮里發(fā)育時,曾經接觸過對方的細胞,因此它們是嵌合體。而且可能不只是紅細胞,包括免疫系統(tǒng)在內的其他細胞可能也有這種現(xiàn)象。研究人員迅速公布了他們的發(fā)現(xiàn),并進行了下一組實驗:找到一組具有胚胎耐受的小鼠結合體。通過向還在子宮內的受體小鼠胚胎注射供體的細胞,他們成功使小鼠對異體皮膚移植物產生了耐受。換句話說,他們發(fā)現(xiàn)了一種技術,能跨過移植免疫排斥這一不可逾越的障礙,他們把這種現(xiàn)象命名為“獲得性免疫耐受”。1935年,梅達沃和比林厄姆與他們的研究生萊斯利·布倫特(Leslie Brent)一起在《自然》(Nature)發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)。正如梅達沃所說:

發(fā)現(xiàn)免疫耐受的真正意義是,表明兩個不同個體間實現(xiàn)組織移植時遇到的問題是可以解決的,雖然我們在實驗室里發(fā)明的實驗方法并不能應用于人類。它的首創(chuàng)性在于,提供了打破異體基因組織進行移植的自然屏障的可能:有些人堅持認為這在原則上是不可能的……因此,發(fā)現(xiàn)耐受,最重要的意義不是實際應用,而是精神支持。它給許多生物學家和外科醫(yī)生吃下了定心丸,而這些人正在努力使移植成為可能,比如把一個人的腎臟移植給另一個人。

這是第一次在生物之間完成移植,并使移植物存活。當然,二年級時的我半夜開車“環(huán)游”紐約,從死人身上采集皮膚時,對梅達沃一無所知。但是當我真正有機會和器官采集團隊一起手術,看著他們把不同的器官放進冷藏箱,在夜色里飛往不同的目的地,而采集的器官在暫時“休眠”后,被新主人的熱血填滿,又跳回了某人的生命中,仿佛什么都沒有發(fā)生過——那時我想,怎么會有人想到這種方法。我從來沒想過,這一切都始于一個英國動物學家在老鼠身上做的皮膚移植試驗。

彼得·梅達沃的發(fā)現(xiàn)對為數(shù)不多的外科醫(yī)生和研究人員帶來的重大影響,怎么形容都不為過。前三片拼圖已經放好了:卡雷爾演示了將動物器官縫合到另一只動物身上且使器官能工作的技術;科爾夫的器械能延長腎衰竭患者的存活,留出時間制訂人體移植的可行方案;梅達沃發(fā)現(xiàn)的免疫學證據(jù),證明了有辦法克服導致器官移植出現(xiàn)排斥的“生物力量”。梅達沃儒雅、誠實而樂觀,他將希望播撒給那些追隨自己、相信臨床移植能成為現(xiàn)實的人,并激勵了整整一代研究者投身于這場競賽。