2020年，全球第三款RNAi藥物獲批上市，跟前兩款一樣，又是出自基因藥物先鋒公司Alnylam。

11月23日，美國FDA批準(zhǔn)了Alnylam的罕見病藥物Oxlumo上市。就在四天前，歐盟委員會（EC）也剛批準(zhǔn)了該藥上市。

從1998年人類發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象起，RNAi藥物行業(yè)便經(jīng)歷坎坷——曾遭遇過市場的火熱，也曾被資本“拋棄”，遭遇寒冬。好在20年過去，Alnylam孕育了全球首款RNAi藥物，才讓這個行業(yè)再次回溫。

而在這個2025年市場空間將超百億美金的行業(yè)里，坐擁全球僅有的三款RNAi藥物的Alnylam，已經(jīng)提前占據(jù)了龍頭地位。

預(yù)計銷售高峰將達5億美元

隨著FDA和EC批準(zhǔn)落地，Oxlumo亦成為了全球首款治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的藥物。

PH1是一種超極罕見的嚴重常染色體隱性遺傳病，病因為肝臟過氧化丙氨酸－乙醛酸鹽氨基轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致草酸產(chǎn)生過多，臨床表現(xiàn)為高草酸尿癥和反復(fù)尿路結(jié)石。

在Oxlumo獲批之前，針對PH1唯一的治療選擇只有一種“過度水合”的方法，即使用過量的液體稀釋草酸鹽。而唯一解決疾病根源的治療方法則是肝移植。如今，Oxlumo的獲批為該疾病提供了一種新的治療方式。

Oxlumo的III期臨床數(shù)據(jù)顯示，Oxlumo顯示出了令人鼓舞的安全性和耐受性。與安慰劑組相比，Oxlumo治療組患者達到尿草酸水平接近正�；�或達到正常化的患者比例，且沒有發(fā)生嚴重的不良事件。據(jù)悉，該項III期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規(guī)模的介入研究。

目前，Alnylam表示，患者只需要每三個月皮下注射一次Oxlumo。與此同時，Alnylam也準(zhǔn)備將該藥的平均價格定為每名患者每年49．3萬美元，并預(yù)計每名患者的凈價格將在每年38萬美元左右。同時，Alnylam會與患者方簽訂以療效價值為基礎(chǔ)的三方面協(xié)議，以便只在藥物有效的情況下才會收取費用。

根據(jù)協(xié)議，如果患者對治療產(chǎn)生反應(yīng)，該公司將在一年后收取付款。此外，公司還會根據(jù)市場情況，如患者對疾病意識的提高，診斷隨著時間的推移而增加等準(zhǔn)備降低價格。Alnylam預(yù)計，未來Oxlumo將有可能成為超稀有孤兒產(chǎn)品，且在使用的高峰期產(chǎn)生高達5億美元的年銷售額。

拓展技術(shù)和管線布局，Alnylam獲黑石投資

事實上，在Oxlumo之前，全球已有兩款RNAi藥物獲批上市，分別為用于成年急性肝卟啉癥（AHP）治療的 GIVLAARI（givosiran） 和用于成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)病變（多發(fā)性神經(jīng)病，polyneuropathy）的治療藥物 ONPATTRO（patisiran）。而無一例外，它們都出自基因藥物領(lǐng)域的先鋒Alnylam。

2018年，Alnylam基于LNP（脂質(zhì)納米顆粒）技術(shù)和自主研發(fā)的ESC－GalNAc平臺，在兩個藥物研發(fā)中慘敗后，交出了全球首個siRNA藥物Patisiran。此時，距離人類首次發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象，已經(jīng)過去了20年。小核酸藥物研發(fā)終見曙光，資本掀起了RNAi藥物的第二波投資浪潮。

而接下來的兩年里，Alnylam基于ESC－GalNAc平臺開發(fā)的藥物givosiran（商品名：Givlaari）和Oxlumo（lumasiran）也都通過了FDA的上市審批，穩(wěn)坐RNAi藥物研發(fā)的龍頭寶座。Alnylam今年三季報的數(shù)據(jù)顯示，ONPATTRO第三季度的全球凈收入為8250萬美元，同比增長24％，而剛剛銷售的givosiran則實現(xiàn)收入1670萬美元，同比增長52％。

好消息接二連三，不少小核酸藥物公司如Ionis、瑞博、Arrowhead等也迅速跟進，開發(fā)各自的GalNac共軛連接技術(shù)。在該技術(shù)支持下，干擾RNA片段經(jīng)過GalNAc靶向修飾，便可以與干細胞表面的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）結(jié)合，以此進入細胞內(nèi)部完成遞送。

如今，Alnylam正在不斷拓展平臺的技術(shù)，以提供更多的可能性。與此同時，其布局了豐富的研發(fā)管線作為后備力量，覆蓋基因藥物、心血管代謝疾病、肝傳染病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)／眼部疾病四個領(lǐng)域。

Alnylam曾在去年表示，2020年將有6項晚期臨床項目，并且在4大戰(zhàn)略治療領(lǐng)域擁有14項臨床開發(fā)項目。而且，其預(yù)計每年將產(chǎn)生2－4個支持IND申請的臨床前療法。到2025年，Alnylam希望成為擁有超過8款獲批療法，十多個后期研發(fā)項目的全球五大獨立生物技術(shù)公司之一。

就在今年8月，“心懷壯志”的Alnylam獲得了黑石20億美金的支持，用于RNA 干擾 （RNAi） 創(chuàng)新療法的開發(fā)。Alnylam距離夢想實現(xiàn)，又進了一步。

曾跌落神壇，RNAi五年后市場將超百億美金

但這個Alnylam想站穩(wěn)腳跟并成為前五大之一的行業(yè)，一開始的發(fā)展并不順利。

1998年，美國遺傳學(xué)家Andrew Fire和Craig Mello發(fā)現(xiàn)了RNA干擾（RNAi）現(xiàn)象，一時之間讓科學(xué)家們?yōu)橹�興奮，認為其在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)上應(yīng)用前景廣闊。因為利用RNAi技術(shù)，便可以直接破壞信使RNA，從而抑制基因表達，將致病蛋白殺死在搖籃中。

2002年，專注于RNAi藥物研發(fā)的Alnylam便在這樣的背景下誕生了。成立之初，出于對技術(shù)的狂熱，Alnylam將諸多專利律師收入麾下，以盡可能多地申請專利。彼時，這一賽道也涌入了不少企業(yè)埋頭苦干。

2004年，在Andrew Fire和Craig Mello獲得諾貝爾獎前夕，Alnylam用兩年時間完成了在美國納斯達克上市和與諾華達成技術(shù)平臺使用權(quán)合作這兩件大事。隨后，伴隨2016年Andrew Fire和Craig Mello摘得諾獎，RNAi被捧上神壇，資本熱度持續(xù)高漲。

2005年至2009年，RNAi領(lǐng)域吸引了數(shù)十億美元的資金投入，不僅催生了眾多小型生物技術(shù)公司，也吸引了諸多制藥巨頭的進入。2006年至2008年間，羅氏和武田制藥分別出資與Alnylam合作，而默沙東和阿斯利康則選擇了Alnylam的競對Sirna。

但這一賽道的狂熱并沒有持續(xù)多久。RNAi藥物治療效果遠不及預(yù)期、系統(tǒng)給藥效果差和脫靶造成的嚴重副作用都成為了該領(lǐng)域發(fā)展道路上的最大障礙。藥物嚴重的副反應(yīng)始終無法克服，研發(fā)也陷入了困境。

2009年，首個開展siRNA臨床試驗的藥物bevasirnaibi（邁阿密制藥公司OPKO）因效果欠佳終止臨床，給狂熱的RNAi藥物行業(yè)當(dāng)頭澆了一盆冷水。緊隨而來的是制藥巨頭紛紛中斷合作離場。

但這個陷入寒冬的市場，并沒有就此一潭死水，而是在前期資本狂熱的涌進后，開始醞釀新的機會。隨著基因測序技術(shù)發(fā)展和RNAi藥物傳輸技術(shù)的突破，時隔幾年，寒冬逐漸回暖。

如今，放眼整個行業(yè)，已有多個用于肝臟和非肝臟適應(yīng)癥的候選藥物正處于I期、II期和III期臨床試驗中，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他非肝臟組織的研究性新藥（IND）也將進入臨床。

顯而易見，小核酸藥物已經(jīng)迎來了新一波爆發(fā)。廣證恒生曾預(yù)計，2025年，小核酸藥物在罕見病的全球市場規(guī)模將達到 90至120億美元；而因為在小分子化合物、蛋白質(zhì)類藥物不可靶向或不可成藥的疾病領(lǐng)域，核酸藥物潛力巨大，并且隨著給藥體系的不斷完善，保守估計小核酸藥物2025年全球的市場空間將遠超100億美元。

作者：林怡齡