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《Cell Physiol Biochem》:miR21靶標(biāo)SMAD7促進(jìn)心肌梗死后的心肌纖維化

BACKGROUND INTRODUCTION

心肌梗死(MI)仍然是世界上,尤其是西方國(guó)家的主要死亡原因。近幾十年來(lái),隨著預(yù)防和治療手段的快速發(fā)展,心肌梗死的發(fā)病率和死亡率顯著下降,但其仍然是世界范圍內(nèi)致殘的主要原因。心肌梗死后心臟會(huì)出現(xiàn)多種病理改變,其中心肌纖維化在調(diào)節(jié)心功能、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展、確定心室的大小、形狀和壁厚等方面起著重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明:過(guò)度的纖維化會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張、梗塞加劇、心力衰竭等。因此,抑制心肌纖維化具有潛在的臨床治療作用。miR-21的許多靶點(diǎn)都與纖維化有關(guān),特別是與TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)有關(guān),而TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已被證明在多器官纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著中心作用。迄今為止,文獻(xiàn)已報(bào)道m(xù)iR-21與肺和腎的纖維化有關(guān)嗎,但對(duì)其在心肌梗死后心肌纖維化中的作用尚不清楚。

2017年,南京中醫(yī)藥大學(xué)袁金霞等人在《Cellular Physiology and Biochemistry》(IF=5.5; SCI生物2區(qū))發(fā)表了題為“Mir-21 Promotes Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction Via Targeting Smad7”的文章。

所用到的主要方法

METHODS

1.小鼠心肌梗死模型的建立

2.細(xì)胞活力測(cè)定

3.細(xì)胞遷移試驗(yàn)

4.免疫熒光染色

5.定量RT-PCR

6.蛋白質(zhì)印跡法

7.微小RNA靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

8.熒光素酶報(bào)告基因分析

9.超聲心動(dòng)描記術(shù)

10.慢病毒表達(dá)構(gòu)建與體內(nèi)轉(zhuǎn)移

11.組織學(xué)分析

12.miRNA模擬/抑制劑轉(zhuǎn)染

ABSTRACT

背景/目的:心肌梗死后心肌纖維化(MI)被認(rèn)為是心功能惡化的重要因素。以往的研究表明miR-21在心臟的各種病理生理過(guò)程中起著重要作用。然而,miR-21在MI后纖維化調(diào)節(jié)中的作用尚不清楚。

方法:采用小鼠冠狀動(dòng)脈左前降支永久性結(jié)扎的方法誘導(dǎo)心肌梗死。首先,通過(guò)RT-qPCR方法研究miR-21在心肌梗死模型小鼠梗死區(qū)的表達(dá)。接下來(lái),我們研究了TGF-β1對(duì)心肌成纖維細(xì)胞(CFs)中miR-21表達(dá)的影響。然后,用miR-21模擬物或抑制劑感染CFs,研究miR-21對(duì)體外CFs活化過(guò)程的影響。進(jìn)一步,進(jìn)行生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告分析以鑒定和驗(yàn)證miR-21的靶基因。最后,通過(guò)體內(nèi)研究證實(shí)miR-21調(diào)節(jié)心肌梗死后心肌纖維化。

結(jié)果:MI后梗死區(qū)心肌中miR-21表達(dá)上調(diào)。TGF-β1處理可增加CFs中miR-21的表達(dá)。miR-21的過(guò)表達(dá)促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)的CFs活化,其表達(dá)增加表現(xiàn)為Col-1、α-SMA和F-actin的表達(dá),而miR-21的抑制則減弱了纖維化過(guò)程。生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)印跡分析和熒光素酶報(bào)告分析證明Smad7是miR-21的直接靶點(diǎn)。此外,體內(nèi)研究顯示miR-21調(diào)節(jié)心肌梗死后心肌纖維化。

結(jié)論:miR-21通過(guò)TGF-β/Smad7信號(hào)通路參與心肌梗死后心肌成纖維細(xì)胞(CFs)的激活和心肌纖維化。因此,miR21有望成為治療心肌梗死后心肌纖維化的治療靶點(diǎn)。

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