前言

2000年，麻省理工學(xué)院的Robert A. Weinberg 教授和Douglas Hanahan教授共同在Cell 雜志上發(fā)表了第一版“The Hallmarksof Cancer”。文章問世后，立刻成為領(lǐng)域內(nèi)的經(jīng)典綜述，后來更是成為Cell 雜志歷史上被引用次數(shù)最多的綜述之一。

文章梳理了過去近百年的腫瘤研究進展和發(fā)現(xiàn)，總結(jié)了“癌癥的6大標(biāo)志性特征”：1、持續(xù)的增值信號（Sustaining ProliferativeSignaling）；2、逃避生長抑制（EvadingGrowth Suppressors）；3、抵抗細(xì)胞死亡（Resisting Cell Death）；4、無限復(fù)制的能力（Enabling Replicative Immortality）；5、促血管生成（Inducing Angiogenesis）；6、組織侵襲和轉(zhuǎn)移（Activating Invasion and Metastasis）。

隨后在2011的新版中，在原有的6大標(biāo)志性特征的基礎(chǔ)上增加了4個新的標(biāo)志性特征，分別是：細(xì)胞代謝重編程（ReprogrammingEnergy Metabolism）；逃避免疫清除（Evading ImmuneDestruction）；腫瘤促炎癥作用（Tumor-PromotingInflammation），基因組的不穩(wěn)定性和突變（genome instability andmutation）。

在最新的2022年版本中，作者再度增加了4個特征，分別是：解鎖表型可塑性（Unlockingphenotypic plasticity）、非突變表觀遺傳重編程（Non-mutationalepigenetic reprogramming）、多態(tài)性的微生物組（Polymorphicmicrobiomes）和衰老細(xì)胞（Senescent cells）。這些癌癥標(biāo)志的綜合化概念使我們能夠更充分地理解癌癥發(fā)生和惡性發(fā)展的機制，并將這些知識應(yīng)用到癌癥治療中。

1. 持續(xù)的增殖信號

可以說，癌癥細(xì)胞最基本的特征就是它們維持慢性增殖的能力。人類腫瘤中的體細(xì)胞突變通常激活由生長因子受體觸發(fā)的增殖信號回路，例如約40%的人類黑色素瘤含有影響B(tài)-Raf蛋白結(jié)構(gòu)的激活突變，導(dǎo)致通過Raf到絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑的組成性信號傳導(dǎo)激活。同樣，在一系列腫瘤類型中檢測到磷酸肌醇3激酶催化亞基的突變，這些突變導(dǎo)致過度激活PI3激酶信號通路，包括其關(guān)鍵的Akt/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子。

另一方面，負(fù)反饋回路通常抑制各種類型的信號傳導(dǎo)，確保對細(xì)胞增殖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。這些反饋機制中的缺陷能夠增強增殖信號，例如影響ras基因的致癌突變會損害ras GTP酶的活性，這是一種內(nèi)在的負(fù)反饋機制。類似的負(fù)反饋機制還包括PTEN磷酸酶，它通過降解其產(chǎn)物磷脂酰肌醇（3,4,5）三磷酸（PIP3）來對抗PI3激酶。PTEN功能缺失突變放大PI3K信號傳導(dǎo)并促進腫瘤發(fā)生。

2. 逃避生長抑制

除了誘導(dǎo)和維持積極作用的生長刺激信號的標(biāo)志性能力外，癌癥細(xì)胞還必須規(guī)避負(fù)面調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的強大程序，其中許多程序依賴于腫瘤抑制基因的作用。例如RB（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)）和TP53蛋白，它們作為兩個關(guān)鍵的互補細(xì)胞調(diào)節(jié)回路中的中央控制節(jié)點，控制細(xì)胞增殖的決定，或者激活衰老和凋亡程序。

3. 抵抗細(xì)胞死亡

細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的程序性細(xì)胞死亡是癌癥發(fā)展的自然屏障。腫瘤細(xì)胞進化出多種策略來限制或規(guī)避凋亡，最常見的是TP53腫瘤抑制功能的喪失；此外，腫瘤可以通過增加抗凋亡調(diào)節(jié)因子（Bcl-2、Bcl-xL）或存活信號（Igf1/2）的表達，通過下調(diào)促凋亡因子（Bax、Bim、Puma），或通過阻斷外源性配體誘導(dǎo)的死亡途徑來實現(xiàn)類似的目的。

4. 無限復(fù)制的能力

多項證據(jù)表明，保護染色體末端的端粒在無限增殖能力中起著核心作用。端粒酶是一種專門的DNA聚合酶，它將端粒重復(fù)片段添加到端粒DNA末端，在絕大多數(shù)（約90%）自發(fā)永生化的細(xì)胞（包括人類癌癥細(xì)胞）中顯著表達。通過延長端粒DNA，端粒酶能夠?qū)�抗在沒有端粒酶的情況下會發(fā)生的漸進性端粒侵蝕。形成腫瘤的變異細(xì)胞的最終永生化歸因于它們能夠?qū)⒍肆�DNA維持在足以避免引發(fā)衰老或凋亡的長度，最常見的是通過上調(diào)端粒酶的表達，或者通過另一種基于重組的端粒維持機制來實現(xiàn)。

5. 促血管生成

與正常組織一樣，腫瘤需要營養(yǎng)和氧氣的維持，以及排出代謝廢物和二氧化碳的能力，由血管生成過程產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)新生血管系統(tǒng)滿足了這些需求。在腫瘤進展過程中，“血管生成開關(guān)”幾乎總是被激活并保持開啟狀態(tài)，導(dǎo)致正常靜止的血管系統(tǒng)不斷長出新的血管，幫助維持不斷擴大的腫瘤生長。

6. 激活侵襲和轉(zhuǎn)移

隨著上皮組織產(chǎn)生的癌癥發(fā)展到更高的病理惡性程度，反映在局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中，相關(guān)的癌細(xì)胞通常會發(fā)生形狀改變以及與其他細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的附連。最具特征的改變涉及癌細(xì)胞失去E-鈣粘蛋白，這是一種關(guān)鍵的細(xì)胞間粘附分子。此外，在一些高度侵襲性的癌癥中，編碼其他細(xì)胞間和細(xì)胞間ECM粘附分子的基因的表達明顯改變，而那些有利于細(xì)胞靜止的基因通常被下調(diào)。相反，通常與胚胎發(fā)生和炎癥過程中發(fā)生的細(xì)胞遷移相關(guān)的粘附分子通常會上調(diào)。

7. 基因組的不穩(wěn)定性和突變

上述多重標(biāo)志的獲得在很大程度上取決于腫瘤細(xì)胞基因組的一系列改變。簡單地說，某些突變基因型賦予細(xì)胞亞克隆選擇性優(yōu)勢，使其能夠在局部組織環(huán)境中生長并最終占據(jù)主導(dǎo)地位。因此，多步腫瘤進展可以被描述為一系列克隆擴增，每一個克隆擴增都是由偶然獲得的賦能突變基因型觸發(fā)的。由于遺傳表型，如腫瘤抑制基因的失活，也可以通過DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳機制獲得，因此一些克隆擴增很可能是由影響基因表達調(diào)控的非突變變化引發(fā)的。

8. 腫瘤促炎癥作用

已經(jīng)大量證據(jù)表明，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)對腫瘤進展具有重要的促瘤作用；炎癥可以通過向腫瘤微環(huán)境提供生物活性分子來促進多種標(biāo)志性能力，包括維持增殖信號的生長因子、限制細(xì)胞死亡的存活因子、促血管生成因子、促進血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶，以及導(dǎo)致EMT和其他標(biāo)志性促進程序激活的誘導(dǎo)信號。

重要的是，在某些情況下，炎癥在腫瘤進展的早期階段就很明顯，并且能夠促進早期腫瘤發(fā)展。此外，炎癥細(xì)胞可以釋放化學(xué)物質(zhì)，尤其是活性氧，這些化學(xué)物質(zhì)對附近的癌細(xì)胞具有積極的致突變性，加速其向惡性程度升高狀態(tài)的遺傳進化。因此，炎癥可以被視為一種賦能特征，因為它有助于獲得核心標(biāo)志性能力。

9. 能量代謝重編程

代表腫瘤疾病本質(zhì)的慢性且通常不受控制的細(xì)胞增殖不僅涉及細(xì)胞增殖的失控，還涉及能量代謝的相應(yīng)調(diào)整，以促進細(xì)胞生長和分裂。Otto Warburg首先觀察到癌細(xì)胞能量代謝的異常特征：即使在有氧的情況下，癌細(xì)胞也可以通過將其能量代謝主要限制在糖酵解上來重新編程其葡萄糖代謝，從而重新編程其能量產(chǎn)生，導(dǎo)致一種被稱為“有氧糖酵解”的狀態(tài)。增加糖酵解可以將糖酵解中間體轉(zhuǎn)移到各種生物合成途徑，包括產(chǎn)生核苷和氨基酸的途徑；這反過來又促進了組裝新細(xì)胞所需的大分子和細(xì)胞器的生物合成。

10. 逃避免疫清除

長期以來的免疫監(jiān)測理論認(rèn)為，細(xì)胞和組織由一個高度敏感的免疫系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)測，這種免疫監(jiān)測負(fù)責(zé)識別和消除絕大多數(shù)早期癌細(xì)胞，從而消除早期腫瘤。根據(jù)這一邏輯，腫瘤以某種方式避免了被免疫系統(tǒng)檢測到，或者能夠限制免疫殺傷的程度，從而避免根除。臨床數(shù)據(jù)也支持在多種人類癌癥中存在抗腫瘤免疫反應(yīng)，例如，結(jié)腸和卵巢腫瘤患者嚴(yán)重浸潤CTL和NK細(xì)胞，其預(yù)后優(yōu)于缺乏這些殺傷淋巴細(xì)胞的患者。事實上，實際的腫瘤-宿主的免疫相互作用更加復(fù)雜，因為高度免疫原性的癌細(xì)胞很可能通過產(chǎn)生抑制性的免疫微環(huán)境而使免疫系統(tǒng)的功能失效以逃避免疫破壞。

11. 解鎖表型可塑性

在大多數(shù)情況下，細(xì)胞分化的最終結(jié)果是抗增殖，并構(gòu)成腫瘤形成所必需的持續(xù)增殖的明顯屏障。越來越多的證據(jù)表明，解鎖表型可塑性的正常受限能力以逃避或逃避末端分化狀態(tài)是癌癥發(fā)病機制的關(guān)鍵組成部分。這種可塑性可以有幾種表現(xiàn)形式：細(xì)胞去分化（Dedifferentiation）、細(xì)胞分化中斷（BlockedDifferentiation）和細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（Transdifferentiation）。

12. 非突變表觀遺傳重編程

基因組不穩(wěn)定和突變的賦能特征是癌癥形成和發(fā)病機制的基本組成部分。除此之外，還有一種明顯獨立的基因組重編程模式，涉及基因表達的純粹表觀遺傳學(xué)調(diào)控變化，這種模式稱為“非突變表觀遺傳重編程”。即DNA序列沒有發(fā)生變化，但基因功能發(fā)生了可遺傳的變化。也包括三個方面：誘導(dǎo)表觀重編程的環(huán)境機制、表觀調(diào)節(jié)異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的表觀調(diào)控。

13. 多態(tài)性的微生物組

大量存在于結(jié)腸、其他黏膜及其連接部位，或腫瘤內(nèi)部的微生物群落構(gòu)成腫瘤的微生物組。人們越來越認(rèn)識到，由微生物組創(chuàng)建的生態(tài)系統(tǒng)對健康和疾病有著深遠(yuǎn)的影響。對于癌癥，大量證據(jù)表明，群體中個體之間微生物群的多態(tài)性變異可能對癌癥表型產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。它們可以通過誘導(dǎo)或抑制多種標(biāo)志性能力，從而在癌癥發(fā)生、進展和治療反應(yīng)中具有重要作用。

14. 衰老細(xì)胞

細(xì)胞衰老通常被認(rèn)為是維持組織穩(wěn)態(tài)的一種不可逆的抑癌性保護機制，然而越來越多的證據(jù)表明，在某些情況下衰老細(xì)胞可以通過衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。不過，衰老作為一個腫瘤標(biāo)志的研究仍在起步階段，還需進一步的廣泛驗證和嚴(yán)謹(jǐn)審視。

小結(jié)

癌癥的概念化、標(biāo)志化概括可以作為一種具有啟發(fā)意義的工具，有利于將跨越癌癥表型和基因型的巨大復(fù)雜性凝練為包括幾項基本原則的一套簡潔理論。隨著對癌癥發(fā)生、發(fā)展機制的認(rèn)識不斷深化，這一復(fù)雜疾病在其他方面的多種特性也表現(xiàn)出概念化為標(biāo)志性特征的潛力。

癌癥的多樣性具有令人生畏的廣度和范圍，其多樣性表現(xiàn)跨越了遺傳學(xué)、細(xì)胞和組織生物學(xué)、病理學(xué)，和治療響應(yīng)特征。人類越來越強大的實驗技術(shù)和計算工具正在形成關(guān)于癌癥所包含的各種疾病的多種表現(xiàn)形式的海量“大數(shù)據(jù)”。而癌癥標(biāo)志的綜合化概念有助于將這種復(fù)雜性逐步提煉為一套邏輯化的科學(xué)理論。從而使我們可以更充分地理解癌癥發(fā)生和惡性發(fā)展的機制，并將這些知識應(yīng)用到癌癥治療中。

參考文獻：

1.Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70. 

2. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674. 3. Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46. 

       原文標(biāo)題 : 癌癥的14大標(biāo)志性特征