研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，它能夠在降低代謝成本的同時產(chǎn)生記憶，甚至在睡眠期間也能發(fā)揮作用。這種高效的記憶發(fā)生在大腦的一個關(guān)鍵區(qū)域，這個區(qū)域?qū)�學習和記憶至關(guān)重要，也是阿爾茨海默病的起點。

加州大學洛杉磯分校

5月8日消息

加州大學洛杉磯分校（UCLA）醫(yī)療中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種機制，這種機制能夠在降低代謝成本的同時產(chǎn)生記憶，甚至在睡眠期間也能發(fā)揮作用。這種高效的記憶發(fā)生在大腦的一個關(guān)鍵區(qū)域，這個區(qū)域?qū)�學習和記憶至關(guān)重要，也是阿爾茨海默病的起點。這一發(fā)現(xiàn)已發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上。

研究于2024年5月8日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

你是否有過這樣的經(jīng)歷：你去廚房拿東西，但到了那里后卻忘了自己要拿什么。這就是你的工作記憶出了問題。工作記憶是指在你做其他事情時，能夠在短時間內(nèi)記住一些信息。我們幾乎無時無刻不在使用工作記憶。阿爾茨海默病和失智癥患者存在工作記憶缺陷，在輕度認知障礙（MCI）中也會出現(xiàn)這種情況。因此，人們投入了大量精力來理解大腦中龐大的神經(jīng)元網(wǎng)絡如何創(chuàng)建工作記憶。

在執(zhí)行工作記憶任務時，大腦的最外層，即新皮層，將感覺信息發(fā)送到大腦的更深層區(qū)域，包括一個名為內(nèi)嗅皮層的中央?yún)^(qū)域，該區(qū)域?qū)π纬捎洃浿陵P(guān)重要。內(nèi)嗅皮層中的神經(jīng)元顯示出復雜的反應模式，長期以來一直困擾著科學家，并導致了 2014 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā)，但控制這種復雜性的機制尚不清楚。內(nèi)嗅皮層是阿爾茨海默病開始形成的部位。

“因此，了解當新皮層與內(nèi)嗅皮層對話并將其轉(zhuǎn)化為工作記憶時，在皮質(zhì)-內(nèi)嗅網(wǎng)絡中發(fā)生了什么樣的‘魔法’至關(guān)重要。這可能為阿爾茨海默病及相關(guān)失智癥和輕度認知障礙提供早期診斷，” UCLA 的神經(jīng)物理學家、WM Keck 神經(jīng)物理學中心和生命物理學中心主任 Mayank Mehta 博士說。

為了破解這個問題，Mehta 博士和他的合著者設計了一種新穎的方法：一個“數(shù)學顯微鏡”。

在物理學界，從開普勒到牛頓再到愛因斯坦，數(shù)學模型被廣泛使用，以揭示我們從未見過甚至從未想象過的驚人事物，比如亞原子粒子的內(nèi)部工作原理和黑洞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。數(shù)學模型也被用于腦科學，但它們的預測并不像物理學那樣受到重視。原因是在物理學中，數(shù)學理論的預測會進行定量測試，而不僅僅是定性測試。

人們普遍認為，在生物學中進行這種定量精確的數(shù)學理論實驗測試是不可行的，因為大腦比物理世界復雜得多。物理學中的數(shù)學理論非常簡單，涉及的自由參數(shù)很少，因此可以進行精確的實驗測試。相比之下，大腦擁有數(shù)十億個神經(jīng)元和數(shù)萬億個連接，這在數(shù)學上是一個噩夢，更不用說使用高度精確的顯微鏡了。

“為了應對這個看似不可能的挑戰(zhàn)，即設計一個簡單的理論，該理論仍能以高精度解釋記憶動力學在體實驗數(shù)據(jù)，我們假設皮質(zhì)-內(nèi)嗅對話和記憶‘魔法’即使在受試者睡眠或麻醉時也會發(fā)生，”該研究的主要作者 Krishna Choudhary 博士說，“就像汽車無論是在怠速還是以每小時 70 英里的速度行駛時，都表現(xiàn)得像一輛汽車一樣。”

UCLA 的研究人員隨后又做出了另一個大膽的假設：在睡眠或麻醉期間，整個大腦皮層和內(nèi)嗅皮層的動態(tài)可以通過僅兩個神經(jīng)元來捕捉。這些假設將數(shù)十億個神經(jīng)元之間的相互作用問題簡化為僅兩個自由變量——新皮層到內(nèi)嗅皮層的輸入強度和內(nèi)嗅皮層內(nèi)的反復連接強度。雖然這使得問題在數(shù)學上變得易于處理，但也提出了一個顯而易見的問題——這是真的嗎？

“如果我們只在體內(nèi)數(shù)據(jù)上定量測試我們的理論，那么這只是有趣的數(shù)學游戲，而不是對記憶創(chuàng)造‘魔法’的深刻理解，” Mehta 說。

這一理論的關(guān)鍵實驗測試需要合著者 Thomas Hahn 博士進行復雜的實驗，他現(xiàn)在是瑞士巴塞爾大學（Basel University）的教授和臨床心理學家。

“內(nèi)嗅皮層是一個復雜的回路。為了真正測試這個理論，我們需要實驗技術(shù)，不僅能夠高精度地測量神經(jīng)活動，還能確定神經(jīng)元的精確解剖學特性，” Hahn 說。

Hahn 和另一位合著者 Sven Berberich 博士使用全細胞膜片鉗技術(shù)（Whole Cell Patch Clamp Technique，一種電生理技術(shù)）測量了來自內(nèi)嗅皮層特定神經(jīng)元的膜電位，然后使用解剖學技術(shù)識別神經(jīng)元。同時，他們還測量了頂葉皮層的活動，頂葉皮層是新皮層的一部分，向內(nèi)嗅皮層發(fā)送輸入。

“數(shù)學理論和復雜的體內(nèi)數(shù)據(jù)是必要的，也很酷，但我們不得不面對另一個挑戰(zhàn)——如何將這個簡單的理論映射到復雜的神經(jīng)數(shù)據(jù)上？” Mehta 說。

“這需要長時間的開發(fā)，以生成一個‘數(shù)學顯微鏡’，可以直接揭示神經(jīng)元在形成記憶時的內(nèi)部工作原理，” Choudhary 說，“據(jù)我們所知，這是前所未有的。”

作者觀察到，就像海浪形成然后撞擊海岸線一樣，當一個人或動物睡覺時，來自新皮層的信號會在開啟和關(guān)閉狀態(tài)之間以一定的間隔振蕩。同時，內(nèi)嗅皮層就像水中的游泳者一樣，可以在波浪形成時向上移動，在波浪退去時向下移動。數(shù)據(jù)顯示出了這一點，模型也捕捉到了這一點。但 Mehta 表示，使用這個簡單的匹配模型后，模型本身就活躍了起來，并發(fā)現(xiàn)了一種新型的記憶狀態(tài)，稱為自發(fā)性持續(xù)失活狀態(tài)（Spontaneous persistent inactivity）。

“這就好像海浪來了，內(nèi)嗅皮層卻說，‘這里沒有海浪！我會記住最近沒有海浪，所以我要忽略這個當前的海浪，完全不做出反應’。這就是持續(xù)失活狀態(tài)，” Mehta 說，“另外，當皮層波消失，但內(nèi)嗅神經(jīng)元記住最近有過海浪，并繼續(xù)向前滾動時，就會發(fā)生持續(xù)活動。”

雖然許多工作記憶理論都顯示了作者發(fā)現(xiàn)的持續(xù)活動的存在，但模型預測的持續(xù)失活狀態(tài)是前所未有的。

“持續(xù)失活狀態(tài)的妙處在于，它幾乎不消耗能量，這與消耗大量能量的持續(xù)活動狀態(tài)不同，” Mehta 說，“更好的是，持續(xù)活動和失活狀態(tài)的結(jié)合使記憶容量增加了一倍多，同時將代謝能量成本降低了一半。”

“所有這一切聽起來好得令人難以置信，所以我們真的把我們的‘數(shù)學顯微鏡’推到了極限，進入了一個它原本無法工作的領域，” Choudhary 博士說，“如果顯微鏡是正確的，那么即使在特殊情況下，它也會繼續(xù)完美地工作。”

“數(shù)學顯微鏡不僅對內(nèi)嗅皮層，還對其他許多腦區(qū)做出了十多項預測。令我們完全驚訝的是，數(shù)學顯微鏡每次都有效，” Mehta 繼續(xù)說道，“數(shù)學理論的預測與實驗之間如此接近的完美匹配在神經(jīng)科學中是前所未有的。”

“這個與實驗完美匹配的數(shù)學模型就是一臺新的顯微鏡，” Mehta 繼續(xù)說，“它揭示了沒有它任何現(xiàn)有顯微鏡都無法看到的東西。無論你拍攝了多少神經(jīng)元，它都不會揭示這些。”

“事實上，代謝缺陷是許多記憶障礙的共同特征，” Mehta 說。Mehta 的實驗室現(xiàn)在正在跟進這項研究，以了解復雜的工作記憶是如何形成的，以及在阿爾茨海默病、失智癥和其他記憶障礙中，內(nèi)嗅皮層出現(xiàn)了什么問題。

創(chuàng)立于1919年的加州大學洛杉磯分校

參考文獻

Source：University of California - Los Angeles Health Sciences

'Mathematical microscope' reveals novel, energy-efficient mechanism of working memory that works even during sleep

Reference：

Choudhary, K., Berberich, S., Hahn, T.T.G. et al. Spontaneous persistent activity and inactivity in vivo reveals differential cortico-entorhinal functional connectivity. Nat Commun 15, 3542 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47617-6

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       原文標題 : “數(shù)學顯微鏡”揭示了一種新穎、節(jié)能的工作記憶機制，即使在睡眠期間也能發(fā)揮作用